비근육침습성 방광암에 대한 Durvalumab(MEDI4736)과 Monalizumab의 2상 시험 (ENHANCE)

포함 기준:

1. 동의 당시 연령이 18세 이상입니다.
2. 환자는 치료, 예정된 방문 및 후속 조치를 포함한 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 기꺼이 준수할 수 있습니다. 서면 동의를 제공할 수 있고 제공할 의향이 있습니다.
3. Eastern Cooperative Oncology Group 점수는 등록 전 28일 이내에 1점 이하입니다.

4. 비근육침습성 방광암

   • 코호트 A: CIS +/- 고등급 유두상 요로상피암(Ta 또는 T1)
   • 코호트 B: 고등급 유두상 요로상피암(Ta 또는 T1)
5. 혼합 변종 조직학(선암종, 편평 세포 암종)은 적합하지만 순수 변종 조직학은 부적격합니다. 참고: 문서화 목적으로 병리학 보고서가 필요합니다.

6. 최소 유도 BCG(≥ 5회 용량) 및 1차 유지 관리 또는 2차 유도 과정(≥ 2회 용량)으로 치료를 완료한 후에도 질병이 지속됩니다(무질병 상태에 도달하지 못한 것으로 정의됨). 후속 BCG 라운드(유지 유도 또는 반복 유도)는 초기 BCG 유도 후 6개월 이내에 실시되어야 합니다.

   • 지속적 고위험 NMIBC(T1, 고등급 유두상 요로상피암 Ta 및/또는 CIS)는 위에 정의된 대로 적절한 BCG를 투여받았음에도 불구하고 마지막 BCG 주입 후 9개월 이내에 발생해야 합니다.

7. 최소 유도 BCG(≥ 5회 투여)로 치료를 완료하거나 최소 유도 BCG(≥ 5회 투여) 및 1차 유지 관리 또는 2차 유도 과정(≥ 2회 투여)으로 치료를 완료한 후 높은 등급 T1입니다. 후속 BCG 라운드(유지 유도 또는 반복 유도)는 초기 BCG 유도 후 6개월 이내에 실시되어야 합니다.

   • 질병 재발(T1)은 위에 정의된 대로 적절한 BCG를 투여했음에도 불구하고 마지막 BCG 주입 후 9개월 이내에 발생해야 합니다.

8. BCG 시작 후 6개월에 질병이 없지만 유지 요법을 받는 동안 높은 등급의 재발(T1, Ta, CIS)이 있는 환자가 적합합니다.

   • 재발은 마지막 BCG 투여 후 6개월 이내에 이루어져야 합니다.
9. 재발 정도가 높고 마지막 BCG 노출 후 24개월 이내에 적절한 BCG를 받은 NMIBC 환자가 적합합니다.
10. 환자는 BCG 이후 NMIBC에 대해 최대 1회 이전 치료(6주기의 유도 화학요법)를 받았을 수 있습니다(참고: 사전 PD-1/PD-L1 차단은 금지됩니다).
11. 환자는 담당 의사가 근치 방광절제술에 적합하지 않다고 판단하거나 근치 방광절제술을 거부해야 합니다. 참고: 부적합하다고 간주되거나 거부되는 이유는 의료 기록에 문서화되어야 합니다.

12. 눈에 보이는 모든 종양은 등록 전 60일 이내에 완전히 절제되어야 합니다(잔존 순수 CIS는 허용됨).

    • 모든 환자는 등록 전 28일 이내에 유두종양 없이 방광경 검사(또는 완전 절제된 TURBT)를 받아야 하며 소변 세포검사 음성이어야 합니다(CIS 환자의 경우 양성 세포검사가 허용됨).

13. T1 종양이 있는 모든 환자는 등록 전 60일 이내에 TURBT 재병기결정을 받아야 합니다.

    • 재병기결정 TURBT 표본에는 관련되지 않은 고유근층이 있어야 합니다.
    • 재스테이징 TURBT 이전의 초기 TURBT는 등록 전 > 60일일 수 있습니다.
14. 환자는 중개 연구 목적을 위해 최소 2~10개의 염색되지 않은 슬라이드를 제출하려면 초기 또는 반복 TURBT의 기준선 종양 조직을 가지고 있어야 합니다. 보관된 조직을 사용할 수 없는 경우 피험자는 자격이 없습니다.

15. 등록 전 28일 이내에 다음 항목 모두에 의해 정의된 적절한 장기 기능:

    • 절대 호중구 수 ≥ 1500/μL
    • 혈소판 ≥ 100,000/μL
    • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
    • 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/알라닌 아미노트랜스퍼라제 ≤ 1.5× 정상 상한(ULN)
    • 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5×ULN*; *길버트병 환자: ≤ 3×ULN
    • 환자가 치료적 항응고제를 사용하지 않는 한, 국제 표준화 비율(INR) 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5×ULN.
    • 크레아티닌 청소율 ≥ 40mL/분/1.73 Cockcroft-Gault 추정에 의한 m2. 환자의 추정 CrCl은 스크리닝/기준선 키(m), 실제 체중(kg) 및 혈청 크레아티닌을 사용하여 지역 실험실에서(적격성 목적으로) 계산됩니다.

    남성: CrCl = ((140 - 연령) × 체중(kg)) / (72× 혈청 크레아티닌(mg/dL)) 여성: CrCl = ((140 - 연령) × 체중(kg) ×0.85) / (72× 혈청 크레아티닌(mg/dL))

16. 가임기 여성(FOCBP)은 등록 후 7일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. 소변검사를 실시하여 양성이거나 음성으로 확인되지 않는 경우에는 혈청임신검사가 필요합니다. FOCBP는 연구 중에 피임을 사용하는 데 동의해야 합니다.
17. 아이를 가질 수 있는 남성은 연구 기간 동안 피임을 사용하는 데 동의해야 합니다.
18. 기대 수명이 최소 12주 이상이어야 합니다.

제외 기준:

1. 항PD-1, 항PD-L1 또는 항PD L2 제제 또는 다른 자극성 또는 공동억제성 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137)에 대한 제제를 사용한 사전 치료.
2. 등록 전 24개월 이내에 요관 또는 전립선 요도의 이전 CIS.
3. 등록 후 90일 이내에 복부 및 골반의 영상(CT 또는 MRI)에서 전이성 질환의 증거.
4. 체중 ≤ 30kg.
5. 동종 장기 이식의 역사.
6. 이 시험의 1일 전 5년 미만의 근육 침습성 방광암 이외의 다른 원발성 악성 종양의 병력. 단, 완치 목적으로 치료된 악성 종양은 제외하고 연구 약물의 첫 번째 투여 5년 전 ≥ 5년 동안 알려진 활성 질환이 없습니다. 그리고 재발 가능성이 낮습니다. 다른 예외에는 전이 또는 사망 위험이 미미하고 치료 결과가 예상되는 경우(적절하게 치료된 자궁경부 상피내암종, 기저 또는 편평 세포 피부암(비흑색종 피부암) 또는 질병의 증거가 없는 악성 흑색점 등)이 포함됩니다. 완치 목적으로 수술적으로 치료된 국소 전립선암, 또는 완치 목적으로 수술적으로 치료된 질환의 증거가 없는 상피내관암종) 또는 표준 치료 관리에 따라 적극적 감시를 받고 있는 경우(예: 만성 림프구성 백혈병 Rai 0기, 글리슨 점수가 있는 전립선암) 6 이하, 전립선특이항원[PSA] 10mg/mL 이하 등)
7. 현재 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 또는 5회 반감기 중 해당 요법으로 인해 임상적으로 유의한 독성이 회복되지 않고 더 긴 기간 이내에 임상시험용 약제의 시험에 참여하고 있거나 참여한 적이 있습니다.
8. 등록 전 24개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 또는 과거 자가면역 또는 염증성 질환. 자가면역 또는 염증성 장애에는 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환(대장염 또는 크론병), 게실염(게실증 제외), 항인지질 증후군, 유육종증 증후군 또는 베게너 증후군(다발혈관염을 동반한 육아종증)이 포함되나 이에 국한되지는 않습니다. , 그레이브스병, 뇌하수체염, 포도막염 등), 쇼그렌증후군, 벨마비, 길랑바레증후군, 다발성경화증, 자가면역갑상선질환, 혈관염, 사구체신염 등이 있습니다. 참고: 다음은 이 기준에 대한 예외입니다. 백반증이나 탈모증, 갑상선 기능 저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 환자는 호르몬 대체 요법이 안정적입니다. 전신 치료가 필요하지 않은 모든 만성 피부 질환. 지난 5년 동안 활동성 질병이 없었던 환자가 포함될 수 있지만 연구 의사와 상담한 후에만 가능합니다. 식이요법만으로 조절되는 복강병 환자.
9. 면역결핍 진단을 받았거나 등록 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 치료(프레드니손 등가물을 매일 10mg 이상 투여) 또는 기타 형태의 면역억제 치료를 받고 있는 경우. 참고: 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
10. 연구 요구사항에 협조하는 참가자의 능력을 방해할 것으로 알려진 정신과적 또는 약물 남용 장애.
11. 활동성 결핵.
12. 지난 30일 이내에 증상이 있었던 대상포진.
13. 전신 치료가 필요한 활동성 감염. 참고: 예방적 항생제가 허용됩니다. UTI 치료는 허용되지만 C1D1이 시작되기 전에 치료 의사가 적절하게 치료했다고 간주해야 합니다.
14. 특발성 폐섬유증 또는 조직성 폐렴의 병력.
15. 스테로이드가 필요했거나 현재 폐렴이 있는 (비감염성) 폐렴의 병력.

16. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(양성 HIV 1/2 항체) 검사에서 양성 반응을 보인 것으로 알려진 환자는 다음과 같은 자격이 있습니다.

    • 등록 후 6개월 이내에 바이러스 수치가 검출되지 않는 효과적인 항레트로바이러스 치료.
    • HIV에 감염된 참가자는 카포시 육종 및/또는 다심성 캐슬만병의 병력이 없어야 합니다.
17. 스크리닝 시 알려진 활동성 간염 감염, 양성 C형 간염 바이러스(HCV) 항체, B형 간염 바이러스(HBV) 표면 항원(HBsAg) 또는 HBV 코어 항체(항-HBc). 과거 또는 해결된 HBV 감염(항 HBc 존재 및 HBsAg 부재로 정의됨)이 있는 참가자는 자격이 있습니다. HCV 항체에 양성인 참가자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 음성인 경우에만 자격이 있습니다. 참고: 현지 보건 당국에서 규정하지 않는 한 B형 간염 및 C형 간염에 대한 검사는 필요하지 않습니다.
18. HBV 및 HCV에 동시 감염되었거나 HBV 및 HDV에 동시 감염된 것으로 알려진 참가자, 즉: HBV 양성(HBsAg 및/또는 검출 가능한 HBV DNA가 있는 항 HBcAb의 존재) AND HCV 양성(항HCV 항체의 존재); 또는 HDV 양성(항-HDV 항체 존재).
19. 연구 약물 또는 연구 약물 부형제에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증.
20. 연구 치료 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다. 생백신의 예로는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 계절성 인플루엔자 주사용 백신은 일반적으로 사멸된 바이러스 백신이므로 허용됩니다. 그러나 비강 내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이므로 허용되지 않습니다. 코로나19 예방접종은 허용됩니다.
21. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 주요 수술 절차(시험자가 정의한 대로). 참고: 완화 목적을 위해 고립된 병변의 국소 수술이 허용됩니다.
22. 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장 질환, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환 , AE 발생 위험을 실질적으로 증가시키거나 환자가 서면 동의서를 제공하는 능력을 손상시킵니다.
23. Fridericia의 공식(QTcF)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격은 3개의 ECG에서 계산된 ≥470ms입니다(5분 간격으로 15분 이내).
24. 임신 또는 수유 중인 여성 환자 또는 스크리닝 시점부터 연구 약물 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임기 남성 또는 여성 환자. 자세한 내용은 섹션 5.5를 참조하세요.

25. 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 치료에서 해결되지 않은 독성 NCI CTCAE 등급 ≥2

    • 2등급 이상의 신경병증 환자는 연구 의사와 상담한 후 사례별로 평가됩니다.
    • Durvalumab 치료로 인해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 연구 의사와 상담한 후에만 포함될 수 있습니다.
26. 암 치료를 위한 동시 화학 요법, IP, 생물학적 또는 호르몬 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬 요법(예: 호르몬 대체 요법)의 동시 사용은 허용됩니다.
27. 연수막암종증의 병력
28. 치료군 배정과 상관없이 이전 durvalumab 임상 연구에서 사전 무작위배정 또는 치료를 받은 경우.

29. 현재 또는 이전에 durvalumab의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 면역억제제를 사용한 경우. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    • 비강내, 흡입형, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
    • 프레드니손 또는 이와 동등한 용량 <<10mg/일>>을 초과하지 않는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드
    • 과민반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)