Ensaio de fase 2 de durvalumabe (MEDI4736) mais monalizumabe em câncer de bexiga não invasivo muscular (ENHANCE)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento do consentimento.
2. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito.
3. Pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 nos 28 dias anteriores ao registro.

4. Câncer de bexiga não invasivo aos músculos

   • Coorte A: CIS +/- câncer urotelial papilar de alto grau (Ta ou T1)
   • Coorte B: Câncer urotelial papilar de alto grau (Ta ou T1)
5. A histologia de variante mista (adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas) é elegível, mas a histologia de variante pura é inelegível. NOTA: Relatório de patologia necessário para fins de documentação.

6. Doença persistente (definida como não atingir o estado livre de doença) após conclusão da terapia com pelo menos BCG de indução (≥ 5 doses) e a primeira rodada de manutenção ou segundo ciclo de indução (≥ 2 doses). A rodada subsequente de BCG, seja de manutenção ou de repetição de indução, deve ser administrada dentro de 6 meses após a indução inicial de BCG.

   • NMIBC persistente de alto risco (T1, câncer urotelial papilar de alto grau Ta e/ou CIS) deve ocorrer dentro de 9 meses após a última instilação de BCG, apesar de ter recebido BCG adequado conforme definido acima.

7. T1 de alto grau após conclusão da terapia com pelo menos BCG de indução (≥ 5 doses) ou após conclusão da terapia com pelo menos BCG de indução (≥ 5 doses) e primeira rodada de manutenção ou segundo curso de indução (≥ 2 doses). A rodada subsequente de BCG, seja de manutenção ou de repetição de indução, deve ser administrada dentro de 6 meses após a indução inicial de BCG.

   • A recorrência da doença (T1) deve ocorrer dentro de 9 meses após a última instilação de BCG, apesar de ter recebido BCG adequado conforme definido acima.

8. Pacientes que estão livres da doença 6 meses após o início do BCG, mas apresentam recorrência de alto grau (T1, Ta, CIS) durante a terapia de manutenção seriam elegíveis.

   • A recorrência deve ocorrer dentro de 6 meses após a última dose de BCG.
9. Pacientes com NMIBC, com recorrência de alto grau, que receberam BCG adequado dentro de 24 meses da última exposição ao BCG, são elegíveis.
10. Os pacientes podem ter recebido até 1 linha de terapia anterior (6 ciclos de quimioterapia de indução) para NMIBC após BCG (NOTA: o bloqueio prévio de PD-1/PD-L1 é proibido).
11. Os pacientes devem ser considerados inaptos para cistectomia radical pelo médico assistente ou recusar a cistectomia radical. NOTA: O motivo da inaptidão ou recusa deve ser documentado no prontuário médico.

12. Todo tumor visível deve ser completamente ressecado dentro de 60 dias antes do registro (CIS puro residual é permitido).

    • Todos os pacientes devem ter feito uma cistoscopia (ou TURBT com ressecção completa) sem tumor papilar e citologia de urina negativa nos 28 dias anteriores ao registro (citologia positiva é permitida em pacientes com CIS).

13. Todos os pacientes com tumores T1 devem ser submetidos a reestadiamento TURBT dentro de 60 dias antes do registro.

    • Deve haver muscular própria não envolvida na amostra de reestadiamento da RTU.
    • O TURBT inicial antes do reestadiamento do TURBT pode ser> 60 dias antes do registro.
14. Os pacientes devem ter tecido tumoral basal de TURBTs iniciais ou repetidos para envio de um mínimo de 2 e até 10 lâminas não coradas para objetivos de estudo translacional. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, o sujeito não é elegível.

15. Função adequada do órgão, conforme definido por TODOS os itens a seguir, nos 28 dias anteriores ao registro:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL
    • Plaquetas ≥ 100.000/µL
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Aspartato aminotransferase/alanina aminotransferase ≤ 1,5× limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5×ULN*; *Pacientes com doença de Gilbert: ≤ 3×LSN
    • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5×ULN, a menos que o paciente esteja em anticoagulação terapêutica.
    • Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m2 por estimativa de Cockcroft-Gault. A CrCl estimada do paciente será calculada pelo laboratório local (para fins de elegibilidade) usando triagem/altura basal (m), peso real (kg) e creatinina sérica:

    Homens: CrCl = ((140 - idade em anos) × peso (kg)) / (72× creatinina sérica (mg/dL)) Mulheres: CrCl = ((140 - idade em anos) × peso (kg) ×0,85) / (72× creatinina sérica (mg/dL))

16. Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias após o registro. Se um teste de urina for feito e for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez. FOCBP deve concordar em usar contraceptivos durante o estudo.
17. Homens capazes de gerar filhos devem concordar em usar contraceptivos durante o estudo.
18. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critério de exclusão:

1. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137).
2. CIS anterior dos ureteres ou uretra prostática nos 24 meses anteriores ao registro.
3. Evidência de doença metastática em exames de imagem (TC ou RM) do abdômen e da pelve dentro de 90 dias após o registro.
4. Peso corporal ≤ 30 kg.
5. História de transplante de órgãos alogênicos.
6. História de outra malignidade primária que não seja câncer de bexiga músculo-invasivo há menos de 5 anos antes do Dia 1 deste estudo, com exceção de uma malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. Outras exceções incluem aqueles com um risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, câncer de pele de células basais ou escamosas (câncer de pele não melanoma) ou lentigo maligno sem evidência de doença, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ sem evidência de doença tratada cirurgicamente com intenção curativa) ou submetido a vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai estágio 0, câncer de próstata com pontuação de Gleason ≤ 6 e antígeno específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)
7. Atualmente participa ou participou de um ensaio de um agente experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, sem recuperação de toxicidades clinicamente significativas dessa terapia.
8. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou anteriores que requerem tratamento sistêmico nos 24 meses anteriores ao registro. Doenças autoimunes ou inflamatórias incluem, mas não se limitam a, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal (colite ou doença de Crohn), diverticulite (com exceção da diverticulose), síndrome antifosfolípide, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangeíte). , doença de Graves, hipofisite, uveíte, etc.), síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite. NOTA: São exceções a este critério: Pacientes com vitiligo ou alopecia, hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo. Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta.
9. Um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao registro. NOTA: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
10. Transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que possa interferir na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
11. Tuberculose ativa.
12. Herpes zoster sintomático nos últimos 30 dias.
13. Infecção ativa que requer terapia sistêmica. NOTA: Antibióticos profiláticos são permitidos. O tratamento para uma ITU é permitido, mas deve ser considerado tratado adequadamente pelo médico assistente antes do início do C1D1.
14. História de fibrose pulmonar idiopática ou pneumonia em organização.
15. História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonite atual.

16. Pacientes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) são elegíveis com o seguinte:

    • Em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o registro.
    • Os participantes infectados pelo HIV não devem ter histórico de sarcoma de Kaposi e/ou doença multicêntrica de Castleman.
17. Infecção de hepatite ativa conhecida, anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou anticorpo central do HBV (anti-HBc), na triagem. Participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como presença de anti HBc e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. NOTA: Nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que seja exigido por uma autoridade de saúde local.
18. Participantes com coinfecção conhecida por HBV e HCV, ou coinfecção por HBV e HDV, a saber: HBV positivo (presença de HBsAg e/ou anti HBcAb com DNA de HBV detectável); E HCV positivo (presença de anticorpos anti-HCV); OU HDV positivo (presença de anticorpos anti-HDV).
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Recebeu vacinas vivas dentro de 30 dias após o tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas COVID-19 são permitidas.
21. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
22. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo , aumentam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometem a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
23. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos).
24. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Consulte a Seção 5.5 para obter mais informações.

25. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    • Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
    • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
26. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
27. História de carcinomatose leptomeníngea
28. Randomização prévia ou tratamento em um estudo clínico anterior com durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

29. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumab. São exceções a este critério:

    • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não devem exceder <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada