Phase-2-Studie mit Durvalumab (MEDI4736) plus Monalizumab bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (ENHANCE)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
2. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge. Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
3. Die Eastern Cooperative Oncology Group erreicht innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einen Wert von ≤ 1.

4. Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs

   • Kohorte A: CIS +/- hochgradiger papillärer Urothelkrebs (Ta oder T1)
   • Kohorte B: Hochgradiger papillärer Urothelkrebs (Ta oder T1)
5. Eine gemischte Histologievariante (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom) ist förderfähig, eine reine Histologievariante ist jedoch nicht förderfähig. HINWEIS: Für Dokumentationszwecke ist ein Pathologiebericht erforderlich.

6. Anhaltende Erkrankung (definiert als Nichterreichen des krankheitsfreien Status) nach Abschluss der Therapie mit mindestens Induktions-BCG (≥ 5 Dosen) und der ersten Erhaltungsrunde oder zweiten Induktionskur (≥ 2 Dosen). Die anschließende BCG-Runde, entweder Erhaltungstherapie oder wiederholte Induktion, muss innerhalb von 6 Monaten nach der ersten BCG-Induktion verabreicht werden.

   • Anhaltendes Hochrisiko-NMIBC (T1, hochgradiges papilläres Urothelkarzinom Ta und/oder CIS) muss innerhalb von 9 Monaten nach der letzten BCG-Instillation auftreten, obwohl ausreichend BCG wie oben definiert erhalten wurde.

7. Hochgradiges T1 nach Abschluss der Therapie mit mindestens Induktions-BCG (≥ 5 Dosen) oder nach Abschluss der Therapie mit mindestens Induktions-BCG (≥ 5 Dosen) und erster Erhaltungsrunde oder zweitem Induktionszyklus (≥ 2 Dosen). Die anschließende BCG-Runde, entweder Erhaltungstherapie oder wiederholte Induktion, muss innerhalb von 6 Monaten nach der ersten BCG-Induktion verabreicht werden.

   • Das Wiederauftreten der Krankheit (T1) muss innerhalb von 9 Monaten nach der letzten BCG-Instillation erfolgen, obwohl ausreichend BCG wie oben definiert erhalten wurde.

8. Geeignet wären Patienten, die 6 Monate nach Beginn der BCG-Therapie krankheitsfrei sind, aber während der Erhaltungstherapie ein hochgradiges Rezidiv (T1, Ta, CIS) aufweisen.

   • Das Wiederauftreten muss innerhalb von 6 Monaten nach der letzten BCG-Dosis erfolgen.
9. Teilnahmeberechtigt sind NMIBC-Patienten mit hochgradigem Rezidiv, die innerhalb von 24 Monaten nach der letzten BCG-Exposition ausreichend BCG erhalten haben.
10. Patienten können bis zu 1 vorherige Therapielinie (6 Zyklen Induktionschemotherapie) für NMIBC nach BCG erhalten haben (HINWEIS: Eine vorherige PD-1/PD-L1-Blockade ist verboten).
11. Patienten müssen vom behandelnden Arzt als für eine radikale Zystektomie ungeeignet eingestuft werden oder eine radikale Zystektomie ablehnen. HINWEIS: Der Grund für die Untauglichkeit oder Ablehnung sollte in der Krankenakte dokumentiert werden.

12. Alle sichtbaren Tumoren müssen innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung vollständig reseziert werden (reines reines CIS ist zulässig).

    • Bei allen Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine Zystoskopie (oder TURBT mit vollständiger Resektion) ohne papillären Tumor und negative Urinzytologie durchgeführt worden sein (bei Patienten mit CIS ist eine positive Zytologie zulässig).

13. Alle Patienten mit T1-Tumoren müssen sich innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung einer erneuten TURBT unterziehen.

    • In der erneuten TURBT-Probe muss eine unbeteiligte Muscularis propria vorhanden sein.
    • Die anfängliche TURBT vor der erneuten TURBT kann > 60 Tage vor der Registrierung liegen.
14. Für die Einreichung von mindestens 2 und bis zu 10 ungefärbten Objektträgern für translationale Studienziele müssen die Patienten über Ausgangstumorgewebe aus anfänglichen oder wiederholten TURBTs verfügen. Wenn kein Archivmaterial verfügbar ist, ist der Proband nicht teilnahmeberechtigt.

15. Angemessene Organfunktion im Sinne ALLER der folgenden Punkte innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µL
    • Thrombozyten ≥ 100.000/µL
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5×ULN*; *Patienten mit Morbus Gilbert: ≤ 3×ULN
    • International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5×ULN, es sei denn, der Patient erhält eine therapeutische Antikoagulation.
    • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 nach Cockcroft-Gault-Schätzung. Die geschätzte CrCl des Patienten wird vom örtlichen Labor (zu Zwecken der Eignung) anhand der Screening-/Ausgangsgröße (m), des tatsächlichen Gewichts (kg) und des Serumkreatinins berechnet:

    Männer: CrCl = ((140 – Alter in Jahren) × Gewicht (kg)) / (72× Serumkreatinin (mg/dl)) Frauen: CrCl = ((140 – Alter in Jahren) × Gewicht (kg) ×0,85) / (72× Serumkreatinin (mg/dl))

16. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen. Wenn ein Urintest durchgeführt wird und dieser positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. FOCBP muss der Anwendung von Verhütungsmitteln während der Studie zustimmen.
17. Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln während der Studie zustimmen.
18. Die Lebenserwartung muss mindestens 12 Wochen betragen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Vorheriges CIS der Harnleiter oder der Prostataharnröhre innerhalb von 24 Monaten vor der Registrierung.
3. Nachweis einer metastatischen Erkrankung in der Bildgebung (CT oder MRT) des Bauches und Beckens innerhalb von 90 Tagen nach der Registrierung.
4. Körpergewicht ≤ 30 kg.
5. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
6. Anamnese einer anderen primären bösartigen Erkrankung außer muskelinvasivem Blasenkrebs weniger als 5 Jahre vor Tag 1 dieser Studie, mit Ausnahme einer bösartigen Erkrankung, die ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung behandelt wurde und das potenzielle Risiko eines erneuten Auftretens ist gering. Zu den weiteren Ausnahmen zählen Patienten mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko und erwartetem Heilungserfolg (z. B. ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut (kein Melanom-Hautkrebs) oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung). lokalisierter Prostatakrebs, der chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird, oder duktales Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Krankheit, das chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird) oder die sich einer aktiven Überwachung gemäß der Standardbehandlung unterziehen (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason-Score). ≤ 6 und Prostata-spezifisches Antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml usw.)
7. Derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben, und zwar innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ohne dass sich klinisch signifikante Toxizitäten aus dieser Therapie erholt haben.
8. Aktive oder frühere Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, die innerhalb von 24 Monaten vor der Registrierung eine systemische Behandlung erfordern. Zu den Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen zählen unter anderem systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen (Kolitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), Antiphospholipid-Syndrom, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis). , Morbus Basedow, Hypophysitis, Uveitis usw.), Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. HINWEIS: Von diesem Kriterium ausgenommen sind: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie, Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.
9. Eine Diagnose einer Immunschwäche oder Sie erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
10. Bekannte psychiatrische Störung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
11. Aktive Tuberkulose.
12. Symptomatischer Herpes Zoster innerhalb der letzten 30 Tage.
13. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. HINWEIS: Prophylaktische Antibiotika sind erlaubt. Die Behandlung einer Harnwegsinfektion ist zulässig, muss jedoch vor Beginn von C1D1 vom behandelnden Arzt als ausreichend behandelt angesehen werden.
14. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose oder einer sich organisierenden Lungenentzündung.
15. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hatte.

16. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden (positive HIV-1/2-Antikörper), haben Anspruch auf Folgendes:

    • Auf eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung.
    • HIV-infizierte Teilnehmer dürfen keine Vorgeschichte von Kaposi-Sarkomen und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit haben.
17. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Kernantikörper (Anti-HBc) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. HINWEIS: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von einer örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
18. Teilnehmer mit einer bekannten Koinfektion mit HBV und HCV oder einer Koinfektion mit HBV und HDV, nämlich: HBV-positiv (Vorhandensein von HBsAg und/oder Anti-HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA); UND HCV-positiv (Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern); ODER HDV-positiv (Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörpern).
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
20. Sie haben innerhalb von 30 Tagen nach der Studienbehandlung Lebendimpfstoffe erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig. COVID-19-Impfungen sind erlaubt.
21. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
22. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen verbunden mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden , erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
23. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
24. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 5.5.

25. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    • Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt.
    • Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
26. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
27. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
28. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.

29. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).