Studio di fase 2 su Durvalumab (MEDI4736) più Monalizumab nel cancro della vescica non muscolo-invasivo (ENHANCE)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento del consenso.
2. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto.
3. Punteggi dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 entro 28 giorni prima della registrazione.

4. Cancro della vescica non muscolo-invasivo

   • Coorte A: CIS +/- cancro uroteliale papillare di alto grado (Ta o T1)
   • Coorte B: cancro uroteliale papillare di alto grado (Ta o T1)
5. L'istologia variante mista (adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose) è idonea, ma l'istologia variante pura non è idonea. NOTA: rapporto patologico richiesto a fini di documentazione.

6. Malattia persistente (definita come mancato raggiungimento dello stato libero da malattia) dopo aver completato la terapia con almeno un BCG di induzione (≥ 5 dosi) e il primo ciclo di mantenimento o un secondo ciclo di induzione (≥ 2 dosi). Il ciclo successivo di BCG, di mantenimento o di ripetizione dell'induzione, deve essere somministrato entro 6 mesi dall'induzione iniziale di BCG.

   • NMIBC persistente ad alto rischio (T1, cancro uroteliale papillare di alto grado Ta e/o CIS) deve essere presente entro 9 mesi dall'ultima instillazione di BCG nonostante abbia ricevuto un BCG adeguato come definito sopra.

7. T1 di grado elevato dopo aver completato la terapia con almeno BCG di induzione (≥ 5 dosi) o dopo aver completato la terapia con almeno BCG di induzione (≥ 5 dosi) e il primo ciclo di mantenimento o il secondo ciclo di induzione (≥ 2 dosi). Il ciclo successivo di BCG, di mantenimento o di ripetizione dell'induzione, deve essere somministrato entro 6 mesi dall'induzione iniziale di BCG.

   • La recidiva della malattia (T1) deve avvenire entro 9 mesi dall'ultima instillazione di BCG nonostante abbia ricevuto un adeguato BCG come definito sopra.

8. I pazienti liberi da malattia a 6 mesi dall’inizio del BCG ma con recidiva di alto grado (T1, Ta, CIS) mentre erano in terapia di mantenimento sarebbero idonei.

   • La recidiva deve avvenire entro 6 mesi dall'ultima dose di BCG.
9. Sono idonei i pazienti NMIBC, con recidiva di alto grado, che hanno ricevuto un adeguato BCG entro 24 mesi dall'ultima esposizione al BCG.
10. I pazienti possono aver ricevuto fino a 1 linea di terapia precedente (6 cicli di chemioterapia di induzione) per NMIBC dopo BCG (NOTA: il precedente blocco di PD-1/PD-L1 è proibito).
11. I pazienti devono essere ritenuti non idonei alla cistectomia radicale dal medico curante o rifiutare la cistectomia radicale. NOTA: il motivo della ritenuta non idonea o del rifiuto deve essere documentato nella cartella clinica.

12. Tutto il tumore visibile deve essere completamente asportato entro 60 giorni prima della registrazione (è consentito il CIS puro residuo).

    • Tutti i pazienti devono essere stati sottoposti a cistoscopia (o TURBT con resezione completa) senza tumore papillare e citologia urinaria negativa entro 28 giorni prima della registrazione (la citologia positiva è consentita nei pazienti con CIS).

13. Tutti i pazienti con tumori T1 devono essere sottoposti a TURBT con ristadiazione entro 60 giorni prima della registrazione.

    • Nel campione TURBT ristagionato deve essere presente una muscolare propria non coinvolta.
    • Il TURBT iniziale prima del TURBT di ristadiazione può essere > 60 giorni prima della registrazione.
14. I pazienti devono avere tessuto tumorale al basale derivante dai TURBT iniziali o ripetuti per la presentazione di un minimo di 2 e un massimo di 10 vetrini non colorati per gli obiettivi dello studio traslazionale. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, il soggetto non è idoneo.

15. Funzione organica adeguata come definita da TUTTI i seguenti elementi entro 28 giorni prima della registrazione:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μL
    • Piastrine ≥ 100.000/μL
    • Emoglobina ≥ 9 g/dl
    • Aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi ≤ 1,5× limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5×ULN*; *Pazienti con malattia di Gilbert: ≤ 3×ULN
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5×ULN a meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante.
    • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m2 secondo la stima di Cockcroft-Gault. La CrCl stimata del paziente verrà calcolata dal laboratorio locale (a fini di ammissibilità) utilizzando l'altezza di screening/basale (m), il peso effettivo (kg) e la creatinina sierica:

    Maschi: CrCl = ((140 - età in anni) × peso (kg)) / (72× creatinina sierica (mg/dL)) Femmine: CrCl = ((140 - età in anni) × peso (kg) ×0,85) / (72× creatinina sierica (mg/dl))

16. Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 7 giorni dalla registrazione. Se viene eseguito un test delle urine e risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il FOCBP deve accettare di utilizzare la contraccezione durante lo studio.
17. Gli uomini in grado di generare figli devono accettare di usare la contraccezione durante lo studio.
18. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Precedente CIS degli ureteri o dell'uretra prostatica entro 24 mesi prima della registrazione.
3. Evidenza di malattia metastatica all'imaging (TC o MRI) dell'addome e della pelvi entro 90 giorni dalla registrazione.
4. Peso corporeo ≤ 30 kg.
5. Storia del trapianto d'organo allogenico.
6. Storia di un altro tumore maligno primario diverso dal cancro della vescica muscolo-invasivo meno di 5 anni prima del Giorno 1 di questo studio, ad eccezione di un tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e di basso rischio potenziale di recidiva. Altre eccezioni includono quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, cancro della pelle a cellule basali o squamose (cancro della pelle non melanoma) o lentigo maligna senza evidenza di malattia, cancro della prostata localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, o carcinoma duttale in situ senza evidenza di malattia trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es., leucemia linfocitica cronica Rai Stadio 0, cancro alla prostata con punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico [PSA] ≤ 10 mg/mL, ecc.)
7. Attualmente partecipa o ha partecipato a una sperimentazione di un agente sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo senza recupero di tossicità clinicamente significative da tale terapia.
8. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedenti che richiedono un trattamento sistemico entro 24 mesi prima della registrazione. I disturbi autoimmuni o infiammatori includono, ma non sono limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale (colite o morbo di Crohn), diverticolite (ad eccezione della diverticolosi), sindrome da antifosfolipidi, sindrome da sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite , morbo di Graves, ipofisite, uveite, ecc.), sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide, vasculite o glomerulonefrite. NOTA: Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: Pazienti con vitiligine o alopecia, ipotiroidismo (ad esempio, in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni potranno essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
9. Una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della registrazione. NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
10. Disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità del partecipante di collaborare ai requisiti dello studio.
11. Tubercolosi attiva.
12. Herpes zoster sintomatico negli ultimi 30 giorni.
13. Infezione attiva che richiede terapia sistemica. NOTA: sono consentiti antibiotici profilattici. Il trattamento per un'infezione delle vie urinarie è consentito ma deve essere ritenuto adeguatamente trattato dal medico curante prima dell'inizio della malattia C1D1.
14. Storia di fibrosi polmonare idiopatica o polmonite organizzata.
15. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in atto.

16. I pazienti noti per essere risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) sono idonei con quanto segue:

    • In terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione.
    • I partecipanti con infezione da HIV non devono avere una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman.
17. Infezione da epatite attiva nota, positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), all'antigene di superficie (HBsAg) del virus dell'epatite B (HBV) o all'anticorpo core dell'HBV (anti-HBc), allo screening. Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anti HBc e assenza di HBsAg). I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. NOTA: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto da un'autorità sanitaria locale.
18. Partecipanti con una co-infezione nota con HBV e HCV, o co-infezione con HBV e HDV, vale a dire: HBV positivo (presenza di HBsAg e/o anti HBcAb con HBV DNA rilevabile); E HCV positivo (presenza di anticorpi anti-HCV); OPPURE HDV positivo (presenza di anticorpi anti-HDV).
19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni dal trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Sono consentite le vaccinazioni anti-COVID-19.
21. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
22. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio , aumentano sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettono la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
23. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).
24. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per ulteriori informazioni vedere la Sezione 5.5.

25. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
    • I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
26. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
27. Storia di carcinomatosi leptomeningea
28. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.

29. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/die>> di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).