Ensayo de fase 2 de Durvalumab (MEDI4736) más monalizumab en el cáncer de vejiga no invasivo de los músculos (ENHANCE)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años al momento del consentimiento.
2. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito.
3. Puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 dentro de los 28 días anteriores al registro.

4. Cáncer de vejiga no músculo invasivo

   • Cohorte A: CIS +/- cáncer urotelial papilar de alto grado (Ta o T1)
   • Cohorte B: cáncer urotelial papilar de alto grado (Ta o T1)
5. La histología variante mixta (adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas) es elegible, pero la histología variante pura no es elegible. NOTA: Se requiere informe de patología para fines de documentación.

6. Enfermedad persistente (definida como no alcanzar el estado libre de enfermedad) después de completar la terapia con al menos BCG de inducción (≥ 5 dosis) y la primera ronda de mantenimiento o el segundo ciclo de inducción (≥ 2 dosis). La ronda posterior de BCG, ya sea de mantenimiento o de inducción repetida, debe administrarse dentro de los 6 meses posteriores a la BCG de inducción inicial.

   • El NMIBC persistente de alto riesgo (T1, cáncer urotelial papilar de alto grado Ta y/o CIS) debe ocurrir dentro de los 9 meses posteriores a la última instilación de BCG a pesar de haber recibido BCG adecuado como se definió anteriormente.

7. T1 de alto grado después de completar la terapia con al menos BCG de inducción (≥ 5 dosis) o después de completar la terapia con al menos BCG de inducción (≥ 5 dosis) y la primera ronda de mantenimiento o el segundo ciclo de inducción (≥ 2 dosis). La ronda posterior de BCG, ya sea de mantenimiento o de inducción repetida, debe administrarse dentro de los 6 meses posteriores a la BCG de inducción inicial.

   • La recurrencia de la enfermedad (T1) debe ocurrir dentro de los 9 meses posteriores a la última instilación de BCG a pesar de haber recibido BCG adecuado como se define anteriormente.

8. Serían elegibles los pacientes que están libres de enfermedad 6 meses después de comenzar con BCG pero que tienen una recurrencia de alto grado (T1, Ta, CIS) mientras reciben terapia de mantenimiento.

   • La recurrencia debe ocurrir dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de BCG.
9. Son elegibles los pacientes con NMIBC, con recurrencia de alto grado, que hayan recibido BCG adecuado dentro de los 24 meses posteriores a la última exposición a BCG.
10. Los pacientes pueden haber recibido hasta 1 línea de terapia previa (6 ciclos de quimioterapia de inducción) para NMIBC después de BCG (NOTA: está prohibido el bloqueo previo de PD-1/PD-L1).
11. El médico tratante debe considerar que los pacientes no son aptos para la cistectomía radical o rechazar la cistectomía radical. NOTA: El motivo por el que se lo considera no apto o por el rechazo debe documentarse en el expediente médico.

12. Todo tumor visible debe resecarse por completo dentro de los 60 días anteriores al registro (se permite el CIS puro residual).

    • Todos los pacientes deben haber tenido una cistoscopia (o TURBT con resección completa) sin tumor papilar y citología de orina negativa dentro de los 28 días anteriores al registro (se permite la citología positiva en pacientes con CIS).

13. Todos los pacientes con tumores T1 deben someterse a una TURBT de reestadificación dentro de los 60 días anteriores al registro.

    • Debe haber una muscular propia no afectada en la muestra de TURBT en reestadificación.
    • La TURBT inicial previa a la TURBT de reestadificación puede ser > 60 días antes del registro.
14. Los pacientes deben tener tejido tumoral inicial de TURBT inicial o repetida para enviar un mínimo de 2 y hasta 10 portaobjetos sin teñir para los objetivos del estudio traslacional. Si no hay tejido de archivo disponible, el sujeto no es elegible.

15. Función adecuada de los órganos según lo definido por TODOS los siguientes dentro de los 28 días anteriores al registro:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100.000/μL
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN*; *Pacientes con enfermedad de Gilbert: ≤ 3×LSN
    • Relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN a menos que el paciente esté bajo anticoagulación terapéutica.
    • Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m2 según estimación de Cockcroft-Gault. El laboratorio local calculará el CrCl estimado del paciente (para fines de elegibilidad) utilizando la altura inicial/de detección (m), el peso real (kg) y la creatinina sérica:

    Hombres: CrCl = ((140 - edad en años) × peso (kg)) / (72× creatinina sérica (mg/dL)) Mujeres: CrCl = ((140 - edad en años) × peso (kg) ×0,85) / (72× creatinina sérica (mg/dL))

16. Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días posteriores al registro. Si se realiza una prueba de orina y es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. FOCBP debe aceptar utilizar anticonceptivos durante el estudio.
17. Los hombres capaces de engendrar un hijo deben aceptar utilizar anticonceptivos durante el estudio.
18. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137).
2. CIS previo de uréteres o uretra prostática dentro de los 24 meses anteriores al registro.
3. Evidencia de enfermedad metastásica en imágenes (CT o MRI) del abdomen y pelvis dentro de los 90 días posteriores al registro.
4. Peso corporal ≤ 30 kg.
5. Historia del alotrasplante de órganos.
6. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria distinta del cáncer de vejiga con invasión muscular menos de 5 años antes del día 1 de este ensayo, con la excepción de una neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio. y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Otras excepciones incluyen aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, el cáncer de piel de células basales o escamosas (cáncer de piel no melanoma) o el lentigo maligno sin evidencia de enfermedad, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, o carcinoma ductal in situ sin evidencia de enfermedad tratado quirúrgicamente con intención curativa) o sometidos a vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica en estadio Rai 0, cáncer de próstata con puntuación de Gleason ≤ 6, y antígeno prostático específico [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)
7. Actualmente participa o ha participado en un ensayo de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o 5 semividas, lo que sea más largo, sin recuperación de toxicidades clínicamente significativas de esa terapia.
8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previos que requieran tratamiento sistémico dentro de los 24 meses anteriores al registro. Los trastornos autoinmunes o inflamatorios incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis (con excepción de diverticulosis), síndrome antifosfolípido, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis). , enfermedad de Graves, hipofisitis, uveítis, etc), síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis. NOTA: Las siguientes son excepciones a este criterio: Pacientes con vitíligo o alopecia, hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal. Cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio. Pacientes con enfermedad celíaca controlados únicamente con dieta.
9. Un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al registro. NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
10. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
11. Tuberculosis activa.
12. Herpes zoster sintomático en los últimos 30 días.
13. Infección activa que requiere terapia sistémica. NOTA: Se permiten antibióticos profilácticos. El tratamiento para una ITU está permitido, pero el médico tratante debe considerarlo tratado adecuadamente antes del inicio de C1D1.
14. Historia de fibrosis pulmonar idiopática o neumonía organizada.
15. Historia de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

16. Los pacientes que se sabe que dieron positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) son elegibles con lo siguiente:

    • En terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro.
    • Los participantes infectados por el VIH no deben tener antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman.
17. Infección por hepatitis activa conocida, anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o anticuerpo central del VHB (anti-HBc), en el momento de la selección. Son elegibles los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anti HBc y ausencia de HBsAg). Los participantes positivos para el anticuerpo contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. NOTA: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija una autoridad sanitaria local.
18. Participantes con una coinfección conocida con VHB y VHC, o coinfección con VHB y VHD, a saber: VHB positivo (presencia de HBsAg y/o anti-HBcAb con ADN de VHB detectable); Y VHC positivo (presencia de anticuerpos anti-VHC); O HDV positivo (presencia de anticuerpos anti-HDV).
19. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Recibió vacunas vivas dentro de los 30 días posteriores al tratamiento del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Se permiten las vacunas COVID-19.
21. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
22. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. , aumentan sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometen la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
23. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
24. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Consulte la Sección 5.5 para obtener más información.

25. Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

    • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
    • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
26. Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
27. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
28. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.

29. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada