Fase 2-studie met Durvalumab (MEDI4736) plus Monalizumab bij niet-spierinvasieve blaaskanker (ENHANCE)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming.
2. De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
3. Eastern Cooperative Oncology Group scoort ≤ 1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.

4. Niet-spierinvasieve blaaskanker

   • Cohort A: CIS +/- hooggradige papillaire urotheelkanker (Ta of T1)
   • Cohort B: Hooggradige papillaire urotheelkanker (Ta of T1)
5. Gemengde varianthistologie (adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom) komt in aanmerking, maar zuivere varianthistologie komt niet in aanmerking. OPMERKING: Pathologierapport vereist voor documentatiedoeleinden.

6. Aanhoudende ziekte (gedefinieerd als het niet bereiken van een ziektevrije status) na voltooiing van de behandeling met ten minste inductie-BCG (≥ 5 doses) en de eerste onderhoudsronde of tweede inductiekuur (≥ 2 doses). De volgende ronde BCG, hetzij onderhoudsinductie, hetzij herhaalde inductie, moet binnen 6 maanden na de initiële BCG-inductie worden gegeven.

   • Aanhoudende NMIBC met een hoog risico (T1, hooggradige papillaire urotheelkanker Ta en/of CIS) moet binnen 9 maanden na de laatste BCG-instillatie plaatsvinden, ondanks dat er adequate BCG is ontvangen zoals hierboven gedefinieerd.

7. Hooggradige T1 na voltooiing van de behandeling met ten minste inductie BCG (≥ 5 doses) of na voltooiing van de behandeling met ten minste inductie BCG (≥ 5 doses) en de eerste onderhoudsronde of tweede inductiekuur (≥ 2 doses). De volgende ronde BCG, hetzij onderhoudsinductie, hetzij herhaalde inductie, moet binnen 6 maanden na de initiële BCG-inductie worden gegeven.

   • Herhaling van de ziekte (T1) moet binnen 9 maanden na de laatste BCG-instillatie plaatsvinden, ondanks dat er voldoende BCG is ontvangen zoals hierboven gedefinieerd.

8. Patiënten die 6 maanden na het starten van BCG ziektevrij zijn, maar een hooggradig recidief (T1, Ta, CIS) hebben terwijl ze onderhoudstherapie volgen, komen in aanmerking.

   • Het recidief moet binnen 6 maanden na de laatste BCG-dosis plaatsvinden.
9. NMIBC-patiënten met een hooggradig recidief die binnen 24 maanden na de laatste BCG-blootstelling adequate BCG hebben gekregen, komen in aanmerking.
10. Patiënten kunnen maximaal 1 lijn eerdere therapie (6 cycli inductiechemotherapie) hebben gekregen voor NMIBC na BCG (LET OP: eerdere PD-1/PD-L1-blokkade is verboden).
11. Patiënten moeten door de behandelend arts ongeschikt worden verklaard voor radicale cystectomie of radicale cystectomie weigeren. OPMERKING: De reden voor ongeschiktheid of weigering moet in het medisch dossier worden gedocumenteerd.

12. Alle zichtbare tumoren moeten binnen 60 dagen vóór registratie volledig worden verwijderd (resterend zuiver CIS is toegestaan).

    • Alle patiënten moeten binnen 28 dagen vóór registratie een cystoscopie (of TURBT met volledige resectie) hebben gehad zonder papillaire tumor en negatieve urinecytologie (positieve cytologie is toegestaan ​​bij patiënten met CIS).

13. Alle patiënten met T1-tumoren moeten binnen 60 dagen vóór registratie een herstadium-TURBT ondergaan.

    • Er moet sprake zijn van niet-betrokken masculinis propria in het opnieuw geënsceneerde TURBT-monster.
    • De initiële TURBT voorafgaand aan de heropstelling van de TURBT kan > 60 dagen vóór registratie zijn.
14. Patiënten moeten een uitgangstumorweefsel hebben van initiële of herhaalde TURBT's voor het indienen van minimaal 2 en maximaal 10 ongekleurde objectglaasjes voor translationele onderzoeksdoelstellingen. Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, komt de proefpersoon niet in aanmerking.

15. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door ALLE volgende zaken binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/μl
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μl
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
    • Aspartaataminotransferase/alanineaminotransferase ≤ 1,5× bovengrens van normaal (ULN)
    • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5×ULN*; *Patiënten met de ziekte van Gilbert: ≤ 3×ULN
    • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5×ULN tenzij de patiënt therapeutische antistolling krijgt.
    • Creatinineklaring ≥ 40 ml/min/1,73 m2 volgens schatting van Cockcroft-Gault. De geschatte CrCl van de patiënt wordt berekend door het plaatselijke laboratorium (om in aanmerking te komen) op basis van screening/basislijnlengte (m), feitelijk gewicht (kg) en serumcreatinine:

    Mannen: CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) × gewicht (kg)) / (72× serumcreatinine (mg/dl)) Vrouwen: CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) × gewicht (kg) ×0,85) / (72× serumcreatinine (mg/dl))

16. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) moeten binnen 7 dagen na registratie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. Als er een urinetest wordt uitgevoerd en deze positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. De FOCBP moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek.
17. Mannen die een kind kunnen verwekken, moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens het onderzoek.
18. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Voorafgaande CIS van de urineleiders of prostaaturethra binnen 24 maanden voorafgaand aan registratie.
3. Bewijs van gemetastaseerde ziekte op beeldvorming (CT of MRI) van de buik en het bekken binnen 90 dagen na registratie.
4. Lichaamsgewicht ≤ 30 kg.
5. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
6. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit anders dan spierinvasieve blaaskanker minder dan 5 jaar vóór dag 1 van dit onderzoek, met uitzondering van een maligniteit die curatief werd behandeld en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op herhaling. Andere uitzonderingen zijn onder meer die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basale of plaveiselcelkanker (niet-melanoom huidkanker) of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte, gelokaliseerde prostaatkanker die chirurgisch met curatieve intentie is behandeld, of ductaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte die chirurgisch met curatieve intentie is behandeld) of die actief toezicht ondergaat volgens de zorgstandaard (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0, prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6, en prostaatspecifiek antigeen [PSA] ≤ 10 mg/ml, enz.)
7. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is, zonder herstel van klinisch significante toxiciteiten van die therapie.
8. Actieve of eerdere auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen die systemische behandeling vereisen binnen 24 maanden voorafgaand aan registratie. Auto-immuun- of ontstekingsstoornissen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte (colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis (met uitzondering van diverticulose), antifosfolipidensyndroom, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis). ziekte van Graves, hypofysitis, uveïtis, enz.), het syndroom van Sjögren, de verlamming van Bell, het syndroom van Guillain-Barre, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis. OPMERKING: De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium: Patiënten met vitiligo of alopecia, hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts. Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden.
9. Een diagnose van immunodeficiëntie of een chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie. OPMERKING: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
10. Bekende psychiatrische stoornis of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
11. Actieve tuberculose.
12. Symptomatische herpes zoster in de afgelopen 30 dagen.
13. Actieve infectie die systemische therapie vereist. OPMERKING: Profylactische antibiotica zijn toegestaan. Behandeling voor een urineweginfectie is toegestaan, maar moet vóór aanvang van C1D1 door de behandelend arts als voldoende behandeld worden beschouwd.
14. Geschiedenis van idiopathische longfibrose of organiserende longontsteking.
15. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die een huidige pneumonitis heeft.

16. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) komen in aanmerking voor het volgende:

    • Op effectieve antiretrovirale therapie met een niet-detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na registratie.
    • Met HIV geïnfecteerde deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman.
17. Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) of HBV-kernantilichaam (anti-HBc), bij screening. Deelnemers met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en de afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. OPMERKING: Testen op Hepatitis B en Hepatitis C is niet vereist, tenzij dit wordt voorgeschreven door een plaatselijke gezondheidsautoriteit.
18. Deelnemers met een bekende co-infectie met HBV en HCV, of co-infectie met HBV en HDV, namelijk: HBV-positief (aanwezigheid van HBsAg en/of anti-HBcAb met detecteerbaar HBV-DNA); EN HCV-positief (aanwezigheid van anti-HCV-antilichamen); OF HDV-positief (aanwezigheid van anti-HDV-antilichamen).
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Levende vaccins ontvangen binnen 30 dagen na de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. COVID-19-vaccinaties zijn toegestaan.
21. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
22. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken kunnen het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
23. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).
24. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zie paragraaf 5.5 voor meer informatie.

25. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

    • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
    • Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht wordt dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
26. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.
27. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
28. Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.

29. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan <<10 mg/dag>> prednison of een equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld premedicatie op een CT-scan).