Badanie fazy 2 dotyczące stosowania duwalumabu (MEDI4736) i monalizumabu w leczeniu nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego (ENHANCE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
2. Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli. Możliwość i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
3. Wyniki Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 w ciągu 28 dni przed rejestracją.

4. Nienaciekający mięśnie rak pęcherza moczowego

   • Kohorta A: CIS +/- rak brodawkowaty nabłonka dróg moczowych o wysokim stopniu złośliwości (Ta lub T1)
   • Kohorta B: Rak brodawkowaty o wysokim stopniu złośliwości (Ta lub T1)
5. Kwalifikuje się histologia mieszana (gruczolakorak, rak płaskonabłonkowy), ale histologia czystego wariantu nie kwalifikuje się. UWAGA: Raport patologiczny wymagany do celów dokumentacyjnych.

6. Choroba utrzymująca się (definiowana jako nieosiągnięcie stanu wolnego od choroby) po zakończeniu leczenia co najmniej indukcyjnym BCG (≥ 5 dawek) i pierwszej rundzie leczenia podtrzymującego lub drugim kursie indukcyjnym (≥ 2 dawki). Kolejna runda BCG, podtrzymująca lub powtórna indukcja, musi zostać przeprowadzona w ciągu 6 miesięcy od początkowej indukcji BCG.

   • Uporczywy NMIBC wysokiego ryzyka (T1, rak brodawkowaty o wysokim stopniu złośliwości Ta i/lub CIS) musi wystąpić w ciągu 9 miesięcy od ostatniego wkroplenia BCG, pomimo otrzymania odpowiedniego BCG, jak zdefiniowano powyżej.

7. Wysoki stopień T1 po zakończeniu leczenia co najmniej indukcyjnym BCG (≥ 5 dawek) lub po zakończeniu leczenia co najmniej indukcyjnym BCG (≥ 5 dawek) i pierwszej rundzie leczenia podtrzymującego lub drugim kursie indukcyjnym (≥ 2 dawki). Kolejna runda BCG, podtrzymująca lub powtórna indukcja, musi zostać przeprowadzona w ciągu 6 miesięcy od początkowej indukcji BCG.

   • Nawrót choroby (T1) musi nastąpić w ciągu 9 miesięcy od ostatniego wkroplenia BCG, pomimo otrzymania odpowiedniego BCG określonego powyżej.

8. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których po 6 miesiącach od rozpoczęcia BCG nie wystąpiła choroba, ale u których wystąpił nawrót wysokiego stopnia (T1, Ta, CIS) w trakcie leczenia podtrzymującego.

   • Nawrót musi nastąpić w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki BCG.
9. Kwalifikują się pacjenci z NMIBC, z nawrotem wysokiego stopnia, którzy otrzymali odpowiednią BCG w ciągu 24 miesięcy od ostatniej ekspozycji na BCG.
10. Pacjenci mogli otrzymać do 1 linii wcześniejszego leczenia (6 cykli chemioterapii indukcyjnej) z powodu NMIBC po BCG (UWAGA: wcześniejsza blokada PD-1/PD-L1 jest zabroniona).
11. Lekarz prowadzący musi uznać pacjentów za niekwalifikujących się do radykalnej cystektomii lub odmówić radykalnej cystektomii. UWAGA: Powód uznania za niezdolnego do pracy lub odmowy powinien zostać udokumentowany w dokumentacji medycznej.

12. Wszystkie widoczne guzy muszą zostać całkowicie wycięte w ciągu 60 dni przed rejestracją (dozwolone są pozostałości czystego CIS).

    • Wszyscy pacjenci muszą mieć cystoskopię (lub TURBT z całkowitą resekcją) bez guza brodawkowatego i ujemną cytologię moczu w ciągu 28 dni przed rejestracją (dodatnia cytologia jest dozwolona u pacjentów z CIS).

13. Wszyscy pacjenci z guzami T1 muszą przejść ponowną ocenę TURBT w ciągu 60 dni przed rejestracją.

    • W próbce TURBT do ponownego przygotowania musi występować niezajęty mięsień właściwy.
    • Początkowy TURBT przed ponownym uruchomieniem TURBT może nastąpić > 60 dni przed rejestracją.
14. Aby móc przesłać od 2 do 10 niewybarwionych preparatów do celów badania translacyjnego, pacjenci muszą mieć wyjściową tkankę nowotworową z początkowego lub powtarzanego badania TURBT. Jeżeli tkanka archiwalna nie jest dostępna, podmiot nie kwalifikuje się.

15. Odpowiednia czynność narządów zgodnie z definicją WSZYSTKICH z poniższych w ciągu 28 dni przed rejestracją:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/µl
    • Płytki krwi ≥ 100 000/µl
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
    • Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5×GGN*; *Pacjenci z chorobą Gilberta: ≤ 3×GGN
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent stosuje terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe.
    • Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min/1,73 m2 według szacunków Cockcrofta-Gaulta. Oszacowany CrCl pacjenta zostanie obliczony przez lokalne laboratorium (dla celów kwalifikowalności) na podstawie badania przesiewowego/wyjściowego wzrostu (m), rzeczywistej masy ciała (kg) i kreatyniny w surowicy:

    Mężczyźni: CrCl = ((140 – wiek w latach) × masa ciała (kg)) / (72× kreatynina w surowicy (mg/dL)) Kobiety: CrCl = ((140 – wiek w latach) × masa ciała (kg) × 0,85) / (72× kreatynina w surowicy (mg/dL))

16. Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od rejestracji. Jeżeli badanie moczu da wynik pozytywny lub nie można potwierdzić jego wyniku negatywnego, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. FOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania.
17. Mężczyźni mogący spłodzić dziecko muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w trakcie badania.
18. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Wcześniejsze CIS moczowodów lub cewki moczowej stercza w ciągu 24 miesięcy przed rejestracją.
3. Dowody choroby przerzutowej w badaniach obrazowych (CT lub MRI) jamy brzusznej i miednicy w ciągu 90 dni od rejestracji.
4. Masa ciała ≤ 30 kg.
5. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.
6. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż naciekający mięśnie rak pęcherza moczowego w okresie krótszym niż 5 lat przed pierwszym dniem badania, z wyjątkiem nowotworu złośliwego leczonego w zamiarze wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed pierwszą dawką badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu. Inne wyjątki obejmują osoby o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy skóry (nieczerniakowy rak skóry) lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby, zlokalizowany rak prostaty leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ bez cech choroby leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfatyczna w stopniu Rai 0, rak prostaty w skali Gleasona ≤ 6 i antygen specyficzny dla prostaty [PSA] ≤ 10 mg/ml itp.)
7. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub 5 okresami półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, bez ustąpienia klinicznie znaczących toksyczności tej terapii.
8. Aktywne lub wcześniejsze choroby autoimmunologiczne lub zapalne wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 24 miesięcy przed rejestracją. Do chorób autoimmunologicznych lub zapalnych zalicza się między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit (zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości), zespół antyfosfolipidowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń). , choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.), zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. UWAGA: Wyjątkami od tego kryterium są: Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem, niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni podczas hormonalnej terapii zastępczej. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego. Do badania można włączyć pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą.
9. Zdiagnozowano niedobór odporności lub przyjmuje się przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed rejestracją. UWAGA: Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
10. Znane zaburzenie psychiczne lub uzależnienie od substancji, które zakłócają zdolność uczestnika do współpracy w ramach wymagań badania.
11. Aktywna gruźlica.
12. Objawowy półpasiec w ciągu ostatnich 30 dni.
13. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. UWAGA: Dozwolone jest profilaktyczne podawanie antybiotyków. Leczenie ZUM jest dozwolone, ale lekarz prowadzący musi je uznać za odpowiednie przed rozpoczęciem C1D1.
14. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc lub organizującego się zapalenia płuc.
15. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc wymagającego stosowania sterydów lub aktualnego zapalenia płuc.

16. Pacjenci, o których wiadomo, że uzyskali pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV 1/2) kwalifikują się do następujących świadczeń:

    • Stosowanie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
    • Uczestnicy zakażeni wirusem HIV nie mogą mieć w przeszłości mięsaka Kaposiego i/lub wieloośrodkowej choroby Castlemana.
17. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby, dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe HBV (anty-HBc) podczas badania przesiewowego. Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (definiowaną jako obecność przeciwciał anty-HBc i brak HBsAg). Uczestnicy dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV. UWAGA: Nie jest wymagane badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, jeśli nie jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
18. Uczestnicy ze znanym współzakażeniem HBV i HCV lub współzakażenie HBV i HDV, a mianowicie: HBV dodatni (obecność HBsAg i/lub anty-HBcAb z wykrywalnym DNA HBV); ORAZ HCV dodatni (obecność przeciwciał anty-HCV); LUB HDV dodatni (obecność przeciwciał anty-HDV).
19. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
20. Otrzymano żywe szczepionki w ciągu 30 dni od leczenia objętego badaniem. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionkę przeciw durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Dozwolone są szczepienia przeciwko Covid-19.
21. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
22. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub ograniczają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody na piśmie.
23. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 zapisów EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).
24. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Więcej informacji można znaleźć w rozdziale 5.5.

25. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

    • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    • Pacjenci, u których wystąpiła nieodwracalna toksyczność, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
26. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej).
27. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
28. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu, niezależnie od przypisania grupy terapeutycznej.

29. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
    • Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
    • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).