Essai de phase 2 sur Durvalumab (MEDI4736) plus Monalizumab dans le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (ENHANCE)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans au moment du consentement.
2. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit.
3. L’Eastern Cooperative Oncology Group obtient un score ≤ 1 dans les 28 jours précédant l’inscription.

4. Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire

   • Cohorte A : CIS +/- cancer urothélial papillaire de haut grade (Ta ou T1)
   • Cohorte B : Cancer urothélial papillaire de haut grade (Ta ou T1)
5. L'histologie variante mixte (adénocarcinome, carcinome épidermoïde) est éligible, mais l'histologie variante pure n'est pas éligible. REMARQUE : Rapport de pathologie requis à des fins de documentation.

6. Maladie persistante (définie comme le fait de ne pas atteindre le statut indemne de maladie) après avoir terminé le traitement avec au moins le BCG d'induction (≥ 5 doses) et le premier cycle d'entretien ou le deuxième traitement d'induction (≥ 2 doses). Le cycle suivant de BCG, soit d'entretien, soit d'induction répétée, doit être administré dans les 6 mois suivant l'induction initiale du BCG.

   • NMIBC persistant à haut risque (T1, cancer urothélial papillaire de haut grade Ta et/ou CIS) doit survenir dans les 9 mois suivant la dernière instillation de BCG malgré avoir reçu un BCG adéquat tel que défini ci-dessus.

7. T1 de haut grade après avoir terminé le traitement avec au moins le BCG d'induction (≥ 5 doses) ou après avoir terminé le traitement avec au moins le BCG d'induction (≥ 5 doses) et le premier cycle d'entretien ou le deuxième cycle d'induction (≥ 2 doses). Le cycle suivant de BCG, soit d'entretien, soit d'induction répétée, doit être administré dans les 6 mois suivant l'induction initiale du BCG.

   • La récidive de la maladie (T1) doit survenir dans les 9 mois suivant la dernière instillation de BCG malgré avoir reçu un BCG adéquat tel que défini ci-dessus.

8. Les patients qui sont indemnes de maladie 6 mois après le début du BCG mais qui présentent une récidive de haut grade (T1, Ta, CIS) pendant un traitement d'entretien seraient éligibles.

   • La récidive doit survenir dans les 6 mois suivant la dernière dose de BCG.
9. Les patients NMIBC, présentant une récidive de haut grade, ayant reçu un BCG adéquat dans les 24 mois suivant la dernière exposition au BCG, sont éligibles.
10. Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 1 ligne de traitement antérieur (6 cycles de chimiothérapie d'induction) pour NMIBC après BCG (REMARQUE : le blocage préalable de PD-1/PD-L1 est interdit).
11. Les patients doivent être jugés inaptes à la cystectomie radicale par le médecin traitant ou refuser la cystectomie radicale. REMARQUE : La raison de l'inaptitude ou du refus doit être documentée dans le dossier médical.

12. Toute tumeur visible doit être complètement réséquée dans les 60 jours précédant l'enregistrement (le CIS pur résiduel est autorisé).

    • Tous les patients doivent avoir subi une cystoscopie (ou TURBT avec résection complète) sans tumeur papillaire et cytologie urinaire négative dans les 28 jours précédant l'enregistrement (la cytologie positive est autorisée chez les patients atteints de CIS).

13. Tous les patients atteints de tumeurs T1 doivent subir une reconversion TURBT dans les 60 jours précédant l'enregistrement.

    • Il doit y avoir une musculeuse propria non impliquée dans l’échantillon de restadification TURBT.
    • Le TURBT initial avant le TURBT de reconversion peut être> 60 jours avant l'enregistrement.
14. Les patients doivent avoir du tissu tumoral de base provenant d'une TURBT initiale ou répétée pour la soumission d'un minimum de 2 et jusqu'à 10 lames non colorées pour les objectifs de l'étude translationnelle. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, le sujet n'est pas éligible.

15. Fonctionnement adéquat des organes tel que défini par TOUS les éléments suivants dans les 28 jours précédant l'enregistrement :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL
    • Plaquettes ≥ 100 000/µL
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN* ; *Patients atteints de la maladie de Gilbert : ≤ 3×LSN
    • Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient est sous anticoagulation thérapeutique.
    • Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min/1,73 m2 par estimation Cockcroft-Gault. La ClCr estimée du patient sera calculée par le laboratoire local (à des fins d'éligibilité) en utilisant la taille de dépistage/de base (m), le poids réel (kg) et la créatinine sérique :

    Hommes : ClCr = ((140 - âge en années) × poids (kg)) / (72× créatinine sérique (mg/dL)) Femmes : ClCr = ((140 - âge en années) × poids (kg) ×0,85) / (72× créatinine sérique (mg/dL))

16. Les femmes en âge de procréer (FOCBP) doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours suivant l'inscription. Si un test d'urine est effectué et qu'il est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. La FOCBP doit accepter d'utiliser une contraception pendant l'étude.
17. Les hommes capables d'engendrer un enfant doivent accepter d'utiliser une contraception pendant l'étude.
18. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137).
2. CIS antérieur des uretères ou de l'urètre prostatique dans les 24 mois précédant l'enregistrement.
3. Preuve de maladie métastatique à l'imagerie (TDM ou IRM) de l'abdomen et du bassin dans les 90 jours suivant l'enregistrement.
4. Poids corporel ≤ 30 kg.
5. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
6. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive autre qu'un cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire moins de 5 ans avant le jour 1 de cet essai, à l'exception d'une tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et de faible risque potentiel de récidive. D'autres exceptions incluent ceux présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau (cancer de la peau autre que le mélanome) ou un lentigo malin sans signe de maladie, cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement à visée curative, ou carcinome canalaire in situ sans signe de maladie traité chirurgicalement à visée curative) ou faisant l'objet d'une surveillance active conformément aux normes de soins (p. ex., leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0, cancer de la prostate avec score de Gleason ≤ 6 et antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)
7. Participer actuellement ou a participé à un essai sur un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue sans récupération des toxicités cliniquement significatives de cette thérapie.
8. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs nécessitant un traitement systémique dans les 24 mois précédant l'enregistrement. Les troubles auto-immuns ou inflammatoires comprennent, sans toutefois s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin (colite ou maladie de Crohn), la diverticulite (à l'exception de la diverticulose), le syndrome des antiphospholipides, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite). , maladie de Basedow, hypophysite, uvéite, etc.), syndrome de Sjögren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie thyroïdienne auto-immune, vascularite ou glomérulonéphrite. REMARQUE : Les exceptions suivantes sont faites à ce critère : Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie, d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude. Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire.
9. Un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'enregistrement. REMARQUE : un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
10. Trouble psychiatrique ou toxicomanie connu qui pourrait interférer avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
11. Tuberculose active.
12. Zona symptomatique au cours des 30 derniers jours.
13. Infection active nécessitant un traitement systémique. REMARQUE : Les antibiotiques prophylactiques sont autorisés. Le traitement d'une infection urinaire est autorisé mais doit être considéré comme traité de manière adéquate par le médecin traitant avant le début du C1D1.
14. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou de pneumonie organisée.
15. Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumopathie actuelle.

16. Les patients connus pour avoir été testés positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2 positifs) sont éligibles avec les éléments suivants :

    • Sous traitement antirétroviral efficace avec charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'enregistrement.
    • Les participants infectés par le VIH ne doivent pas avoir d'antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie multicentrique de Castleman.
17. Infection active connue par l'hépatite, anticorps positif contre le virus de l'hépatite C (VHC), antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (AgHBs) ou anticorps central du VHB (anti-HBc), lors du dépistage. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anti-HBc et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. REMARQUE : Aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis, sauf mandat contraire d'une autorité sanitaire locale.
18. Participants présentant une co-infection connue par le VHB et le VHC, ou une co-infection par le VHB et le VHD, à savoir : VHB positif (présence d'AgHBs et/ou d'anticorps anti-HBc avec ADN du VHB détectable) ; ET VHC positif (présence d'anticorps anti-VHC) ; OU HDV positif (présence d'anticorps anti-HDV).
19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
20. Reçu des vaccins vivants dans les 30 jours suivant le traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccinations contre le COVID-19 sont autorisées.
21. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
22. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude. , augmenter considérablement le risque de survenir d'EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.
23. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
24. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Voir la section 5.5 pour plus d'informations.

25. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion.

    • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.
    • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.
26. Toute chimiothérapie concomitante, IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable.
27. Antécédents de carcinose leptoméningée
28. Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

29. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas « 10 mg/jour » de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie