Fase 2-studie av Durvalumab (MEDI4736) Pluss Monalizumab ved ikke-muskelinvasiv blærekreft (ENHANCE)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
2. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging. Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group scorer ≤ 1 innen 28 dager før registrering.

4. Ikke-muskelinvasiv blærekreft

   • Kohort A: CIS +/- høygradig papillær urotelkreft (Ta eller T1)
   • Kohort B: Høygradig papillær urotelkreft (Ta eller T1)
5. Blandet variant histologi (adenokarsinom, plateepitelkarsinom) er kvalifisert, men ren variant histologi er ikke kvalifisert. MERK: Patologirapport kreves for dokumentasjonsformål.

6. Vedvarende sykdom (definert som å ikke oppnå sykdomsfri status) etter fullført behandling med minst induksjon BCG (≥ 5 doser) og første runde med vedlikehold eller andre induksjonskur (≥ 2 doser). Den påfølgende runden med BCG, enten vedlikehold eller gjentatt induksjon, må gis innen 6 måneder etter første induksjon av BCG.

   • Vedvarende høyrisiko NMIBC (T1, høygradig papillær urotelkreft Ta og/eller CIS) må være innen 9 måneder etter siste BCG-instillasjon til tross for å ha mottatt tilstrekkelig BCG som definert ovenfor.

7. Høy grad T1 etter fullført behandling med minst induksjon BCG (≥ 5 doser) eller etter fullført behandling med minst induksjon BCG (≥ 5 doser) og første runde med vedlikehold eller andre induksjonskur (≥ 2 doser). Den påfølgende runden med BCG, enten vedlikehold eller gjentatt induksjon, må gis innen 6 måneder etter første induksjon av BCG.

   • Sykdomsresidiv (T1) må være innen 9 måneder etter siste BCG-instillasjon til tross for å ha mottatt tilstrekkelig BCG som definert ovenfor.

8. Pasienter som er sykdomsfrie 6 måneder etter oppstart av BCG, men som har høy grad av residiv (T1, Ta, CIS) mens de er på vedlikeholdsbehandling vil være kvalifisert.

   • Residiv må skje innen 6 måneder etter siste BCG-dose.
9. NMIBC-pasienter, med høy grad av residiv, som har fått tilstrekkelig BCG innen 24 måneder etter siste BCG-eksponering, er kvalifisert.
10. Pasienter kan ha mottatt opptil 1 linje med tidligere behandling (6 sykluser med induksjonskjemoterapi) for NMIBC etter BCG (MERK: tidligere PD-1/PD-L1-blokkering er forbudt).
11. Pasienter må anses uegnet til radikal cystektomi av behandlende lege eller nekte radikal cystektomi. MERK: Årsak til å være uegnet eller avslag skal dokumenteres i journalen.

12. All synlig svulst må fjernes fullstendig innen 60 dager før registrering (resterende ren CIS er tillatt).

    • Alle pasienter må ha gjennomgått cystoskopi (eller TURBT med fullstendig reseksjon) uten papillær tumor og negativ urincytologi innen 28 dager før registrering (positiv cytologi er tillatt hos pasienter med CIS).

13. Alle pasienter med T1-svulster må gjennomgå restaging TURBT innen 60 dager før registrering.

    • Det må være uinvolvert muscularis propria i den gjenopprettede TURBT-prøven.
    • Den første TURBT før gjenopprettingen TURBT kan være > 60 dager før registrering.
14. Pasienter må ha baseline tumorvev fra enten innledende eller gjentatte TURBTer for innsending av minimum 2 og opptil 10 ufargede lysbilder for translasjonsstudiemål. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig, er ikke emnet kvalifisert.

15. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av ALT av følgende innen 28 dager før registrering:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL
    • Blodplater ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Aspartataminotransferase/alaninaminotransferase ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN)
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5×ULN*; *Pasienter med Gilberts sykdom: ≤ 3×ULN
    • International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5×ULN med mindre pasienten er på terapeutisk antikoagulasjon.
    • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 etter Cockcroft-Gault-estimat. Pasientens estimerte CrCl vil bli beregnet av det lokale laboratoriet (for kvalifiseringsformål) ved bruk av screening/grunnlinjehøyde (m), faktisk vekt (kg) og serumkreatinin:

    Hanner: CrCl = ((140 - alder i år) × vekt (kg)) / (72 × serumkreatinin (mg/dL)) Hunner: CrCl = ((140 - alder i år) × vekt (kg) ×0,85) / (72× serumkreatinin (mg/dL))

16. Kvinner i fertil alder (FOCBP) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager etter registrering. Hvis en urinprøve er tatt og den er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. FOCBP må godta å bruke prevensjon under studien.
17. Menn som er i stand til å bli far til et barn, må samtykke i å bruke prevensjon under studien.
18. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere terapi med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Tidligere CIS av urinlederne eller prostata urinrøret innen 24 måneder før registrering.
3. Bevis på metastatisk sykdom på bildediagnostikk (CT eller MR) av mage og bekken innen 90 dager etter registrering.
4. Kroppsvekt ≤ 30 kg.
5. Historie om allogen organtransplantasjon.
6. Anamnese med en annen primær malignitet enn muskelinvasiv blærekreft mindre enn 5 år før dag 1 av denne studien, med unntak av en malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før den første dosen av studiemedikamentet og lav potensiell risiko for gjentakelse. Andre unntak inkluderer de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft (hudkreft uten melanom) eller lentigo maligna uten tegn på sykdom, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ uten tegn på sykdom behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai Stage 0, prostatakreft med Gleason-score ≤ 6, og prostataspesifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml, etc.)
7. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en utprøving av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst uten gjenvinning av klinisk signifikant toksisitet fra den behandlingen.
8. Aktive eller tidligere autoimmune eller inflammatoriske lidelser som krever systemisk behandling innen 24 måneder før registrering. Autoimmune eller inflammatoriske lidelser inkluderer, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt (med unntak av divertikulose), antifosfolipidsyndrom, sarkoidosesyndrom eller wegenerimulitt syndrom (polygranimatose). , Graves sykdom, hypofysitt, uveitt osv.), Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, multippel sklerose, autoimmun skjoldbrusk sykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt. MERK: Følgende er unntak fra dette kriteriet: Pasienter med vitiligo eller alopecia, hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
9. En diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før registrering. MERK: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
10. Kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som ville forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene til studien.
11. Aktiv tuberkulose.
12. Symptomatisk herpes zoster i løpet av de siste 30 dagene.
13. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. MERK: Profylaktisk antibiotika er tillatt. Behandling for en UVI er tillatt, men må anses som tilstrekkelig behandlet av den behandlende legen før starten av C1D1.
14. Historie med idiopatisk lungefibrose eller organiserende lungebetennelse.
15. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.

16. Pasienter som er kjent for å ha testet positive for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) er kvalifisert for følgende:

    • På effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder etter registrering.
    • HIV-infiserte deltakere må ikke ha en historie med Kaposi-sarkom og/eller multisentrisk Castleman-sykdom.
17. Kjent aktiv hepatittinfeksjon, positivt hepatitt C virus (HCV) antistoff, hepatitt B virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) eller HBV kjerneantistoff (anti-HBc), ved screening. Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av anti-HBc og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Deltakere som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA. MERK: Ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av en lokal helsemyndighet.
18. Deltakere med kjent samtidig infeksjon med HBV og HCV, eller samtidig infeksjon med HBV og HDV, nemlig: HBV positiv (tilstedeværelse av HBsAg og/eller anti HBcAb med påviselig HBV DNA); OG HCV-positive (tilstedeværelse av anti-HCV-antistoffer); ELLER HDV-positiv (tilstedeværelse av anti-HDV-antistoffer).
19. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
20. Mottok levende vaksiner innen 30 dager etter studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Covid-19-vaksinasjoner er tillatt.
21. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
22. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner med undersøkelser som vil begrense etterlevelse , vesentlig øke risikoen for å pådra seg AE eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
23. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).
24. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Se avsnitt 5.5 for mer informasjon.

25. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

    • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
    • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
26. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
27. Historie med leptomeningeal karsinomatose
28. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.

29. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning