Fáze 2 studie Durvalumab (MEDI4736) plus Monalizumab u neinvazivního karcinomu močového měchýře (ENHANCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let v době udělení souhlasu.
2. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas.
3. Eastern Cooperative Oncology Group skóre ≤ 1 během 28 dnů před registrací.

4. Svalově neinvazivní rakovina močového měchýře

   • Kohorta A: CIS +/- vysoký stupeň papilárního uroteliálního karcinomu (Ta nebo T1)
   • Kohorta B: Papilární uroteliální karcinom vysokého stupně (Ta nebo T1)
5. Smíšená variantní histologie (adenokarcinom, spinocelulární karcinom) je vhodná, ale čistá variantní histologie není vhodná. POZNÁMKA: Zpráva o patologii je vyžadována pro účely dokumentace.

6. Přetrvávající onemocnění (definované jako nedosažení stavu bez onemocnění) po dokončení terapie alespoň indukčním BCG (≥ 5 dávek) a prvním kole udržovací nebo druhé indukční kúry (≥ 2 dávky). Následující kolo BCG, buď udržovací, nebo opakovaná indukce, musí být podáno do 6 měsíců od počáteční indukce BCG.

   • Přetrvávající vysoce rizikové NMIBC (T1, papilární uroteliální karcinom vysokého stupně Ta a/nebo CIS) musí být do 9 měsíců od poslední instilace BCG navzdory tomu, že jste dostali adekvátní BCG, jak je definováno výše.

7. T1 vysokého stupně po dokončení léčby alespoň indukčním BCG (≥ 5 dávek) nebo po dokončení léčby alespoň indukčním BCG (≥ 5 dávek) a prvním kole udržovací nebo druhé indukční kúry (≥ 2 dávky). Následující kolo BCG, buď udržovací, nebo opakovaná indukce, musí být podáno do 6 měsíců od počáteční indukce BCG.

   • Recidiva onemocnění (T1) musí nastat během 9 měsíců od poslední instilace BCG, přestože jste dostali adekvátní BCG, jak je definováno výše.

8. Pacienti, kteří jsou bez onemocnění 6 měsíců po zahájení BCG, ale mají recidivu vysokého stupně (T1, Ta, CIS) během udržovací léčby by byli vhodní.

   • K recidivě musí dojít do 6 měsíců od poslední dávky BCG.
9. Pacienti s NMIBC s recidivou vysokého stupně, kteří dostali adekvátní BCG během 24 měsíců od poslední expozice BCG, jsou způsobilí.
10. Pacienti mohli dostat až 1 linii předchozí terapie (6 cyklů indukční chemoterapie) pro NMIBC po BCG (POZNÁMKA: předchozí blokáda PD-1/PD-L1 je zakázána).
11. Pacienty musí ošetřující lékař považovat za nevhodné pro radikální cystektomii nebo radikální cystektomii odmítnout. POZNÁMKA: Důvod pro nezpůsobilost nebo odmítnutí by měl být zdokumentován v lékařském záznamu.

12. Všechny viditelné nádory musí být kompletně resekovány do 60 dnů před registrací (zbytkový čistý CIS je povolen).

    • Všichni pacienti musí mít cystoskopii (nebo TURBT s kompletní resekcí) bez papilárního tumoru a negativní cytologie moči do 28 dnů před registrací (pozitivní cytologie je povolena u pacientů s CIS).

13. Všichni pacienti s T1 tumory musí podstoupit restaging TURBT do 60 dnů před registrací.

    • V restagingovém TURBT vzorku musí být nezúčastněný muscularis propria.
    • Počáteční TURBT před přemístěním TURBT může být > 60 dní před registrací.
14. Pacienti musí mít základní nádorovou tkáň z počátečních nebo opakovaných TURBT pro předložení minimálně 2 a až 10 neobarvených sklíček pro účely translační studie. Pokud archivní tkáň není k dispozici, subjekt není způsobilý.

15. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována VŠEMI z následujících, do 28 dnů před registrací:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/µL
    • Krevní destičky ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Aspartátaminotransferáza/alaninaminotransferáza ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN)
    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5×ULN*; *Pacienti s Gilbertovou chorobou: ≤ 3×ULN
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5×ULN, pokud pacient není na terapeutické antikoagulaci.
    • Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m2 podle odhadu Cockcroft-Gault. Odhadovaný CrCl pacienta vypočítá místní laboratoř (pro účely způsobilosti) pomocí screeningu/výšky na začátku (m), skutečné hmotnosti (kg) a sérového kreatininu:

    Muži: CrCl = ((140 - věk v letech) × hmotnost (kg)) / (72 × sérový kreatinin (mg/dl)) Ženy: CrCl = ((140 - věk v letech) × hmotnost (kg) × 0,85) / (72× sérový kreatinin (mg/dl))

16. Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů od registrace. Pokud je proveden test moči a je pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. FOCBP musí souhlasit s používáním antikoncepce během studie.
17. Muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s používáním antikoncepce během studie.
18. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí terapie anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 činidlem nebo činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Předchozí CIS ureterů nebo prostatické uretry během 24 měsíců před registrací.
3. Důkaz metastatického onemocnění na zobrazení (CT nebo MRI) břicha a pánve do 90 dnů od registrace.
4. Tělesná hmotnost ≤ 30 kg.
5. Historie alogenní transplantace orgánů.
6. Anamnéza jiné primární malignity jiné než svalově invazivní karcinom močového měchýře méně než 5 let před 1. dnem této studie, s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem opakování. Mezi další výjimky patří ty se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže (nemelanomový karcinom kůže) nebo lentigo maligna bez známek onemocnění, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem nebo duktální karcinom in situ bez známek onemocnění léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, karcinom prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml atd.)
7. V současné době se účastníte nebo se účastnili studie s hodnocenou látkou během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, bez obnovení klinicky významných toxicit z této terapie.
8. Aktivní nebo předchozí autoimunitní nebo zánětlivé poruchy vyžadující systémovou léčbu během 24 měsíců před registrací. Autoimunitní nebo zánětlivé poruchy zahrnují mimo jiné systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev (kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), antifosfolipidový syndrom, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou Gravesova choroba, hypofyzitida, uveitida atd.), Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida. POZNÁMKA: Výjimkami z tohoto kritéria jsou: Pacienti s vitiligem nebo alopecií, hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
9. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před registrací. POZNÁMKA: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
10. Známá psychiatrická porucha nebo porucha související se zneužíváním návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
11. Aktivní tuberkulóza.
12. Symptomatický pásový opar během posledních 30 dnů.
13. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. POZNÁMKA: Profylaktická antibiotika jsou povolena. Léčba UTI je povolena, ale musí být považována za adekvátně léčenou ošetřujícím lékařem před zahájením C1D1.
14. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy nebo organizující se pneumonie.
15. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.

16. Pacienti, o kterých je známo, že byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2), jsou způsobilí pro následující:

    • Na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od registrace.
    • Účastníci infikovaní HIV nesmí mít v anamnéze Kaposiho sarkom a/nebo multicentrickou Castlemanovu chorobu.
17. Známá aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo jádrová protilátka HBV (anti-HBc) při screeningu. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti HBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA. POZNÁMKA: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
18. Účastníci se známou koinfekcí HBV a HCV nebo koinfekcí HBV a HDV, konkrétně: HBV pozitivní (přítomnost HBsAg a/nebo anti HBcAb s detekovatelnou HBV DNA); A HCV pozitivní (přítomnost anti-HCV protilátek); NEBO HDV pozitivní (přítomnost anti-HDV protilátek).
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
20. Obdrželi živé vakcíny do 30 dnů od studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Očkování proti COVID-19 je povoleno.
21. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
22. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní choroby, závažných chronických gastrointestinálních onemocnění spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie podstatně zvyšují riziko vzniku AE nebo ohrožují schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
23. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut).
24. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Další informace naleznete v části 5.5.

25. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

    • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
    • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
26. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
27. Historie leptomeningeální karcinomatózy
28. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

29. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např