Vaiheen 2 koe Durvalumab (MEDI4736) Plus Monalitsumabista ei-lihakseen invasiivisessa virtsarakon syövässä (ENHANCE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
2. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan. Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group saa pisteet ≤ 1 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

4. Ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä

   • Kohortti A: CIS +/- korkea-asteinen papillaarinen uroteelisyöpä (Ta tai T1)
   • Kohortti B: Korkealaatuinen papillaarinen uroteelisyöpä (Ta tai T1)
5. Sekoitettu histologia (adenokarsinooma, levyepiteelisyöpä) on kelvollinen, mutta puhdas varianttihistologia ei kelpaa. HUOMAA: Patologiaraportti vaaditaan dokumentointia varten.

6. Pysyvä sairaus (määritelty sairausvapaan tilan saavuttamatta) vähintään BCG-induktiohoidon (≥ 5 annosta) ja ensimmäisen ylläpitokierroksen tai toisen induktiojakson (≥ 2 annosta) jälkeen. Seuraava BCG-kierros, joko ylläpito- tai toistuva induktio, on annettava 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä BCG-induktiosta.

   • Jatkuva korkean riskin NMIBC (T1, korkea-asteinen papillaarinen uroteelisyöpä Ta ja/tai CIS) on oltava 9 kuukauden sisällä viimeisestä BCG-instillaatiosta huolimatta siitä, että olet saanut riittävää BCG:tä edellä määritellyllä tavalla.

7. Korkea-asteinen T1 vähintään BCG-induktiohoidon (≥ 5 annosta) tai vähintään BCG-induktiohoidon (≥ 5 annosta) ja ensimmäisen ylläpitokierroksen tai toisen induktiojakson (≥ 2 annosta) jälkeen. Seuraava BCG-kierros, joko ylläpito- tai toistuva induktio, on annettava 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä BCG-induktiosta.

   • Taudin uusiutumisen (T1) on tapahduttava 9 kuukauden sisällä viimeisestä BCG:n tiputuksesta huolimatta siitä, että olet saanut riittävää BCG:tä yllä määritellyllä tavalla.

8. Potilaat, jotka ovat taudista vapaat 6 kuukauden kuluttua BCG-hoidon aloittamisesta, mutta joilla on korkea-asteinen uusiutuminen (T1, Ta, CIS) ylläpitohoidon aikana, voivat olla tukikelpoisia.

   • Toistumisen tulee tapahtua 6 kuukauden sisällä viimeisestä BCG-annoksesta.
9. NMIBC-potilaat, joilla on korkea uusiutumisaste ja jotka ovat saaneet riittävän BCG:n 24 kuukauden sisällä viimeisestä BCG-altistuksesta, ovat kelvollisia.
10. Potilaat ovat saattaneet saada jopa yhden aiemman hoitolinjan (6 induktiokemoterapiasykliä) NMIBC:hen BCG:n jälkeen (HUOMAA: aiempi PD-1/PD-L1-salpaus on kielletty).
11. Hoitavan lääkärin on todettava, että potilaat eivät kelpaa radikaaliin kystectomiaan tai kieltäytyvät radikaalista kystectomiasta. HUOMAUTUS: Syy kelvottomaksi katsomiseen tai kieltäytymiseen tulee kirjata sairauskertomukseen.

12. Kaikki näkyvät kasvaimet on leikattava kokonaan 60 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä (puhdas CIS-jäännös on sallittu).

    • Kaikille potilaille on täytynyt tehdä kystoskopia (tai TURBT täydellisellä resektiolla) ilman papillaarista kasvainta ja negatiivista virtsan sytologiaa 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä (positiivinen sytologia on sallittu CIS-potilailla).

13. Kaikille potilaille, joilla on T1-kasvain, on tehtävä TURBT-hoito uudelleen 60 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.

    • Uudelleen hoidettavassa TURBT-näytteessä täytyy olla koskematonta muscularis propriaa.
    • Ensimmäinen TURBT ennen uudelleenkäsittelyä TURBT voi olla > 60 päivää ennen rekisteröintiä.
14. Potilailla on oltava lähtötilanteessa kasvainkudosta joko alkuperäisestä tai toistuvasta TURBT:sta, jotta he voivat lähettää vähintään 2 ja enintään 10 värjäämätöntä objektilasia translaatiotutkimuksen tavoitteita varten. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, kohde ei ole kelvollinen.

15. Riittävä elimen toiminta, sellaisena kuin se on määritelty KAIKKI seuraavissa 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/µL
    • Verihiutaleet ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
    • Aspartaattiaminotransferaasi/alaniiniaminotransferaasi ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN*; *Potilaat, joilla on Gilbertin tauti: ≤ 3 × ULN
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilaalla ole terapeuttista antikoagulaatiota.
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gaultin arvioiden mukaan. Paikallinen laboratorio laskee potilaan arvioidun CrCl:n (kelpoisuussyistä) käyttämällä seulontaa/peruspituutta (m), todellista painoa (kg) ja seerumin kreatiniinia:

    Miehet: CrCl = ((140 - ikä vuosina) × paino (kg)) / (72 × seerumin kreatiniini (mg/dl)) Naiset: CrCl = ((140 - ikä vuosina) × paino (kg) × 0,85) / (72 × seerumin kreatiniini (mg/dl))

16. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FOCBP) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa rekisteröinnistä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. FOCBP:n on suostuttava käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana.
17. Miesten, jotka pystyvät synnyttämään lapsen, on suostuttava käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana.
18. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Virtsanjohtimien tai eturauhasen virtsaputken CIS 24 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
3. Todisteet metastasoituneesta taudista vatsan ja lantion kuvantamisessa (TT tai MRI) 90 päivän kuluessa rekisteröinnistä.
4. Paino ≤ 30 kg.
5. Allogeenisen elinsiirron historia.
6. Aiemmat muut primaariset pahanlaatuiset kasvaimet kuin lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä alle 5 vuotta ennen tämän tutkimuksen päivää 1, lukuun ottamatta pahanlaatuista kasvainta, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja uusiutumisriski on alhainen. Muita poikkeuksia ovat ne, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä (ei-melanooma-ihosyöpä) tai lentigo maligna ilman merkkejä sairaudesta, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalinen karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai Stage 0, eturauhassyöpä Gleason-pisteillä ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] ≤ 10 mg/ml jne.)
7. Osallistuja tällä hetkellä tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi ilman kliinisesti merkittävien toksisuuksien paranemista kyseisestä hoidosta.
8. Aktiiviset tai aiemmat autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa 24 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä. Autoimmuuni- tai tulehduksellisiin sairauksiin kuuluvat, mutta niihin rajoittumatta, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus (koliitti tai Crohnin tauti), divertikuliitti (lukuun ottamatta divertikuloosia), antifosfolipidioireyhtymä, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi ja polyangiiitti) , Gravesin tauti, hypofysiitti, uveiitti jne.), Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuunikilpirauhassairaus, vaskuliitti tai glomerulonefriitti. HUOMAUTUS: Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö, kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidon aikana. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
9. Immuunivajausdiagnoosi tai kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksella, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. HUOMAA: Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona, ja se on sallittu.
10. Tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
11. Aktiivinen tuberkuloosi.
12. Oireinen herpes zoster viimeisten 30 päivän aikana.
13. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. HUOMAA: Ennaltaehkäisevät antibiootit ovat sallittuja. Virtsatietulehduksen hoito on sallittua, mutta hoitavan lääkärin on katsottava sen olevan riittävästi hoidettu ennen C1D1-taudin alkamista.
14. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi tai keuhkokuumeen järjestäminen.
15. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus.

16. Potilaat, joiden tiedetään saaneen positiivisen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet), ovat kelvollisia seuraaviin:

    • Tehokas antiretroviraalinen hoito, jossa viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
    • HIV-tartunnan saaneilla osallistujilla ei saa olla Kaposin sarkoomaa ja/tai monikeskistä Castlemanin tautia.
17. Tunnettu aktiivinen hepatiittiinfektio, positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine, hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeeni (HBsAg) tai HBV-ydinvasta-aine (anti-HBc) seulonnassa. Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty anti-HBc:n läsnäoloksi ja HBsAg:n puuttumiseksi), ovat kelpoisia. HCV-vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen. HUOMAA: Hepatiitti B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin määrännyt.
18. Osallistujat, joilla on tunnettu HBV- ja HCV-yhteisinfektio tai HBV- ja HDV-yhteisinfektio, nimittäin: HBV-positiivinen (HBsAg:n ja/tai anti-HBcAb:n läsnäolo havaittavan HBV-DNA:n kanssa); JA HCV-positiivinen (anti-HCV-vasta-aineiden läsnäolo); TAI HDV-positiivinen (anti-HDV-vasta-aineita).
19. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
20. Sai elävät rokotteet 30 päivän kuluessa tutkimushoidosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. COVID-19-rokotukset ovat sallittuja.
21. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
22. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, ripuliin liittyvät vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista , lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentää potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
23. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein).
24. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispotilaat, jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Katso lisätietoja kohdasta 5.5.

25. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

    • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
    • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
26. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
27. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
28. Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.

29. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys