Фаза 2 исследования дурвалумаба (MEDI4736) плюс монализумаба при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (ENHANCE)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент согласия.
2. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение. Способен и готов предоставить письменное информированное согласие.
3. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1 в течение 28 дней до регистрации.

4. Неинвазивный рак мочевого пузыря

   • Когорта А: CIS +/- папиллярный уротелиальный рак высокой степени злокачественности (Ta или T1)
   • Когорта B: папиллярный уротелиальный рак высокой степени злокачественности (Ta или T1).
5. Смешанный вариант гистологии (аденокарцинома, плоскоклеточный рак) является приемлемым, но чистый вариант гистологии неприемлем. ПРИМЕЧАНИЕ. Отчет о патологии необходим для целей документирования.

6. Персистирующее заболевание (определяемое как отсутствие статуса отсутствия заболевания) после завершения терапии как минимум индукционной БЦЖ (≥ 5 доз) и первого раунда поддерживающего или второго индукционного курса (≥ 2 доз). Последующий курс БЦЖ, либо поддерживающий, либо повторный индукционный, должен быть проведен в течение 6 месяцев после первоначальной индукции БЦЖ.

   • Стойкий НМИРМБ высокого риска (Т1, папиллярный уротелиальный рак высокой степени Та и/или CIS) должен наблюдаться в течение 9 месяцев после последней инстилляции БЦЖ, несмотря на получение адекватного количества БЦЖ, как определено выше.

7. Т1 высокой степени после завершения терапии как минимум индукционной БЦЖ (≥ 5 доз) или после завершения терапии как минимум индукционной БЦЖ (≥ 5 доз) и первого раунда поддерживающего или второго индукционного курса (≥ 2 доз). Последующий курс БЦЖ, либо поддерживающий, либо повторный индукционный, должен быть проведен в течение 6 месяцев после первоначальной индукции БЦЖ.

   • Рецидив заболевания (Т1) должен произойти в течение 9 месяцев после последней инстилляции БЦЖ, несмотря на получение адекватного количества вакцины БЦЖ, как определено выше.

8. К участию в программе допускаются пациенты, у которых заболевание отсутствует через 6 месяцев после начала вакцинации БЦЖ, но наблюдается рецидив высокой степени тяжести (T1, Ta, CIS) во время поддерживающей терапии.

   • Рецидив должен произойти в течение 6 месяцев после последней дозы БЦЖ.
9. К участию в программе допускаются пациенты с НМИРМЖ с рецидивом высокой степени тяжести, получившие адекватную дозу БЦЖ в течение 24 месяцев после последнего контакта с БЦЖ.
10. Пациенты могли получить до 1 линии предшествующей терапии (6 циклов индукционной химиотерапии) по поводу НМИРМЖ после БЦЖ (ПРИМЕЧАНИЕ: предшествующая блокада PD-1/PD-L1 запрещена).
11. Пациенты должны быть признаны лечащим врачом непригодными к радикальной цистэктомии или отказаться от радикальной цистэктомии. ПРИМЕЧАНИЕ. Причина признания непригодным или отказа должна быть зафиксирована в медицинской документации.

12. Все видимые опухоли должны быть полностью удалены в течение 60 дней до регистрации (допускаются остаточные чистые CIS).

    • Все пациенты должны были пройти цистоскопию (или ТУРБТ с полной резекцией) без папиллярной опухоли и отрицательным цитологическим анализом мочи в течение 28 дней до постановки на учет (у пациентов с КИС допускается положительная цитология).

13. Все пациенты с опухолями Т1 должны пройти повторную ТУРБТ в течение 60 дней до регистрации.

    • В образце повторной ТУРБТ должна быть незатронутая собственная мышечная оболочка.
    • Первоначальный TURBT перед повторным проведением TURBT может составлять > 60 дней до регистрации.
14. Пациенты должны иметь исходную опухолевую ткань из исходной или повторной ТУР для предоставления минимум 2 и до 10 неокрашенных слайдов для целей трансляционного исследования. Если архивные ткани недоступны, субъект не подходит для исследования.

15. Адекватная функция органа, определяемая ВСЕМ из следующего в течение 28 дней до регистрации:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза ≤ 1,5× верхняя граница нормы (ВГН)
    • Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 × ВГН*; *Пациенты с болезнью Жильбера: ≤ 3×ВГН.
    • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН, если только пациент не принимает терапевтические антикоагулянты.
    • Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 м2 по оценке Кокрофта-Голта. Предполагаемый CrCl пациента будет рассчитываться местной лабораторией (для целей отбора) с использованием скринингового/исходного роста (м), фактического веса (кг) и креатинина сыворотки:

    Мужчины: CrCl = ((140 – возраст в годах) × вес (кг)) / (72 × креатинин сыворотки (мг/дл)) Женщины: CrCl = ((140 – возраст в годах) × вес (кг) × 0,85) / (72× креатинин сыворотки (мг/дл))

16. Женщины детородного возраста (FOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 7 дней после регистрации. Если анализ мочи сделан и он положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. FOCBP должен согласиться использовать контрацепцию во время исследования.
17. Мужчины, способные стать отцом ребенка, должны согласиться использовать контрацепцию во время исследования.
18. Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 12 недель.

Критерий исключения:

1. Предыдущая терапия агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Ранее КИС мочеточников или простатической части уретры в течение 24 месяцев до постановки на учет.
3. Доказательства метастатического заболевания при визуализации (КТ или МРТ) брюшной полости и таза в течение 90 дней с момента регистрации.
4. Масса тела ≤ 30 кг.
5. История аллогенной трансплантации органов.
6. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, отличного от мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, менее чем за 5 лет до первого дня исследования, за исключением злокачественного новообразования, лечение которого проводилось с целью лечения, и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до приема первой дозы исследуемого препарата. и низкого потенциального риска рецидива. Другие исключения включают случаи с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым излечением (например, адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточный рак кожи (немеланомный рак кожи) или злокачественное лентиго без признаков заболевания). локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ без признаков заболевания, леченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящийся под активным наблюдением в соответствии со стандартами лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai стадии 0, рак простаты с оценкой по шкале Глисона) ≤ 6, а простатспецифический антиген [ПСА] ≤ 10 мг/мл и т. д.)
7. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше, без восстановления клинически значимой токсичности от этой терапии.
8. Активные или предшествующие аутоиммунные или воспалительные заболевания, требующие системного лечения в течение 24 месяцев до регистрации. Аутоиммунные или воспалительные заболевания включают, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (колит или болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), антифосфолипидный синдром, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом). , болезнь Грейвса, гипофизит, увеит и т. д.), синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит. ПРИМЕЧАНИЕ. Следующие исключения являются исключениями из этого критерия: Пациенты с витилиго или алопецией, гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии. Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем. Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой.
9. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.
10. Известное психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику выполнять требования исследования.
11. Активный туберкулез.
12. Симптоматический опоясывающий лишай в течение последних 30 дней.
13. Активная инфекция, требующая системной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешено профилактическое применение антибиотиков. Лечение ИМВП разрешено, но лечащий врач должен считать его адекватным до начала лечения C1D1.
14. Идиопатический легочный фиброз или организующаяся пневмония в анамнезе.
15. История (неинфекционного) пневмонита, потребовавшего приема стероидов или имеющегося пневмонита.

16. Пациенты, о которых известно, что у них положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2), имеют право на следующее:

    • На эффективной антиретровирусной терапии при неопределяемой вирусной нагрузке в течение 6 месяцев с момента постановки на учет.
    • ВИЧ-инфицированные участники не должны иметь в анамнезе саркому Капоши и/или мультицентрическую болезнь Кастлемана.
17. Известная активная инфекция гепатита, положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), поверхностный антиген вируса гепатита В (ВГВ) (HBsAg) или коровые антитела к ВГВ (анти-HBc) при скрининге. Право на участие имеют участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие анти-HBc и отсутствие HBsAg). Участники с положительным результатом на антитела к ВГС допускаются только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
18. Участники с известной коинфекцией HBV и HCV или коинфекцией HBV и HDV, а именно: HBV-положительный (наличие HBsAg и/или анти-HBcAb с обнаруживаемой ДНК HBV); И ВГС-положительный (наличие антител против ВГС); ИЛИ положительный результат на HDV (наличие антител против HDV).
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Получили живые вакцины в течение 30 дней после исследуемого лечения. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, вакцина против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшнотифозная вакцина. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются. Прививки от COVID-19 разрешены.
21. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается.
22. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования. существенно повышают риск развития НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
23. Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
24. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. См. раздел 5.5 для получения дополнительной информации.

25. Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

    • Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом нет разумных оснований, могут быть включены в исследование только после консультации с врачом-исследователем.
26. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
27. История лептоменингеального карциноматоза
28. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.

29. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих <<10 мг/день>> преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).