Fase 2-forsøg med Durvalumab (MEDI4736) Plus Monalizumab i ikke-muskelinvasiv blærekræft (ENHANCE)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
2. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group scorer ≤ 1 inden for 28 dage før registrering.

4. Ikke-muskelinvasiv blærekræft

   • Kohorte A: CIS +/- højgradig papillær urotelkræft (Ta eller T1)
   • Kohorte B: Højgradig papillær urotelkræft (Ta eller T1)
5. Blandet variant histologi (adenocarcinom, pladecellecarcinom) er kvalificeret, men ren variant histologi er ikke kvalificeret. BEMÆRK: Patologirapport kræves til dokumentationsformål.

6. Vedvarende sygdom (defineret som ikke opnåelse af sygdomsfri status) efter afsluttet behandling med mindst induktions-BCG (≥ 5 doser) og første runde af vedligeholdelse eller andet induktionskursus (≥ 2 doser). Den efterfølgende runde af BCG, enten vedligeholdelse eller gentagen induktion, skal gives inden for 6 måneder efter den første induktion af BCG.

   • Vedvarende højrisiko NMIBC (T1, højgradig papillær urotelcancer Ta og/eller CIS) skal være inden for 9 måneder efter den sidste BCG-instillation på trods af at have modtaget tilstrækkeligt BCG som defineret ovenfor.

7. Høj grad T1 efter afsluttet behandling med mindst induktions-BCG (≥ 5 doser) eller efter afsluttet behandling med mindst induktions-BCG (≥ 5 doser) og første runde af vedligeholdelse eller andet induktionskursus (≥ 2 doser). Den efterfølgende runde af BCG, enten vedligeholdelse eller gentagen induktion, skal gives inden for 6 måneder efter den første induktion af BCG.

   • Tilbagefald af sygdom (T1) skal være inden for 9 måneder efter den sidste BCG-inddrypning på trods af at have modtaget tilstrækkeligt BCG som defineret ovenfor.

8. Patienter, der er sygdomsfri 6 måneder efter start af BCG, men som har høj grad af recidiv (T1, Ta, CIS), mens de er i vedligeholdelsesbehandling, vil være berettigede.

   • Gentagelsen skal ske inden for 6 måneder efter den sidste BCG-dosis.
9. NMIBC-patienter med høj grad af recidiv, der har modtaget tilstrækkeligt BCG inden for 24 måneder efter sidste BCG-eksponering, er kvalificerede.
10. Patienter kan have modtaget op til 1 linje af tidligere behandling (6 cyklusser af induktionskemoterapi) for NMIBC efter BCG (BEMÆRK: tidligere PD-1/PD-L1 blokade er forbudt).
11. Patienter skal anses for uegnede til radikal cystektomi af den behandlende læge eller nægte radikal cystektomi. BEMÆRK: Årsag til at være uegnet eller afslag skal dokumenteres i journalen.

12. Al synlig tumor skal fjernes fuldstændigt inden for 60 dage før registrering (resterende ren CIS er tilladt).

    • Alle patienter skal have foretaget en cystoskopi (eller TURBT med fuldstændig resektion) uden papillær tumor og negativ urincytologi inden for 28 dage før registrering (positiv cytologi er tilladt hos patienter med CIS).

13. Alle patienter med T1-tumorer skal gennemgå restaging TURBT inden for 60 dage før registrering.

    • Der skal være uinvolveret muscularis propria i den genskabende TURBT-prøve.
    • Den indledende TURBT forud for gendannelsen af ​​TURBT kan være > 60 dage før registreringen.
14. Patienter skal have baseline tumorvæv fra enten initiale eller gentagne TURBT'er for indsendelse af minimum 2 og op til 10 ufarvede objektglas til translationelle undersøgelsesmål. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er emnet ikke kvalificeret.

15. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af ALT af følgende inden for 28 dage før registrering:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/µL
    • Blodplader ≥ 100.000/µL
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    • Aspartataminotransferase/alaninaminotransferase ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN)
    • Total serumbilirubin ≤ 1,5×ULN*; *Patienter med Gilberts sygdom: ≤ 3×ULN
    • International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5×ULN, medmindre patienten er på terapeutisk antikoagulering.
    • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 ved Cockcroft-Gault-estimat. Patientens estimerede CrCl vil blive beregnet af det lokale laboratorium (af hensyn til støtteberettigelse) ved hjælp af screening/basislinjehøjde (m), faktisk vægt (kg) og serumkreatinin:

    Hanner: CrCl = ((140 - alder i år) × vægt (kg)) / (72 × serumkreatinin (mg/dL)) Hunner: CrCl = ((140 - alder i år) × vægt (kg) ×0,85) / (72× serum kreatinin (mg/dL))

16. Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage efter registreringen. Hvis en urintest er udført, og den er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. FOCBP skal acceptere at bruge prævention under undersøgelsen.
17. Mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal acceptere at bruge prævention under undersøgelsen.
18. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Forudgående CIS af urinledere eller prostataurethra inden for 24 måneder før registrering.
3. Bevis for metastatisk sygdom ved billeddannelse (CT eller MR) af mave og bækken inden for 90 dage efter registrering.
4. Kropsvægt ≤ 30 kg.
5. Historie om allogen organtransplantation.
6. Anamnese med en anden primær malignitet end muskelinvasiv blærekræft mindre end 5 år før dag 1 i dette forsøg, med undtagelse af en malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og lav potentiel risiko for gentagelse. Andre undtagelser omfatter dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft (non-melanom hudkræft) eller lentigo maligna uden tegn på sygdom, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ uden tegn på sygdom behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stadium 0, prostatacancer med Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.)
7. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i et forsøg med et forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst uden genvinding af klinisk signifikant toksicitet fra denne behandling.
8. Aktive eller tidligere autoimmune eller inflammatoriske lidelser, der kræver systemisk behandling inden for 24 måneder før registrering. Autoimmune eller inflammatoriske lidelser omfatter, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom (colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis (med undtagelse af divertikulose), antiphospholipid syndrom, sarkoidose syndrom eller Wegeners syndrom med polygrangulomatose (med undtagelse af divertikulose). Graves' sygdom, hypofysitis, uveitis osv.), Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, multipel sklerose, autoimmun thyreoideasygdom, vaskulitis eller glomerulonephritis. BEMÆRK: Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci, hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
9. En diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før registrering. BEMÆRK: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
10. Kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
11. Aktiv tuberkulose.
12. Symptomatisk herpes zoster inden for de seneste 30 dage.
13. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. BEMÆRK: Profylaktisk antibiotika er tilladt. Behandling for en UVI er tilladt, men skal anses for tilstrækkeligt behandlet af den behandlende læge før starten af ​​C1D1.
14. Anamnese med idiopatisk lungefibrose eller organiserende lungebetændelse.
15. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.

16. Patienter, der vides at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) er berettiget til følgende:

    • På effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter registrering.
    • HIV-inficerede deltagere må ikke have en historie med Kaposi-sarkom og/eller Multicentric Castleman Disease.
17. Kendt aktiv hepatitisinfektion, positivt hepatitis C virus (HCV) antistof, hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV kerneantistof (anti-HBc), ved screening. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti-HBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. BEMÆRK: Ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af en lokal sundhedsmyndighed.
18. Deltagere med en kendt co-infektion med HBV og HCV, eller co-infektion med HBV og HDV, nemlig: HBV-positiv (tilstedeværelse af HBsAg og/eller anti-HBcAb med påviselig HBV-DNA); OG HCV-positive (tilstedeværelse af anti-HCV-antistoffer); ELLER HDV-positiv (tilstedeværelse af anti-HDV-antistoffer).
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
20. Modtog levende vacciner inden for 30 dage efter undersøgelsesbehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. COVID-19-vaccinationer er tilladt.
21. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
22. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer med undersøgelser, der ville begrænse compliance , væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
23. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).
24. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Se afsnit 5.5 for mere information.

25. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

    • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
    • Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
26. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
27. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
28. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.

29. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning