절제 불가능한 피부 혈관육종 환자에 대한 Pembrolizumab + Lenvatinib (PLAS)

이는 절제 불가능한 피부 혈관육종 환자를 대상으로 펨브롤리주맙과 렌바티닙 요법의 효능과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 단일군, 연구자 주도 제2상 임상 시험입니다(WHO 피부종양 분류 4판).

일본에서 피부 혈관육종의 1차 치료법은 제한적이고 완전히 절제 가능한 병변이 있는 환자의 경우 방사선 요법을 통한 수술적 절제, 단독 화학요법 또는 절제 불가능한 병변이 있는 환자의 경우 방사선 요법을 병용하는 것입니다. 파클리탁셀은 ANGIOTAX 시험을 기반으로 화학요법에 널리 사용됩니다. 그러나 일본의 피부혈관육종 환자의 예후는 평균 생존기간이 19.52개월, 5년 생존율이 9%로 여전히 좋지 않다. 새로운 치료법의 개발은 그러한 환자의 예후를 개선하기 위한 시급한 과제입니다. 그러나 피부혈관육종은 희귀암이기 때문에 이 질환에 대한 기업후원 임상시험은 활발히 진행되지 않고 있다. 위와 같은 이유로 본 연구를 연구자 주도 임상시험으로 수행하는 것이 중요합니다. 본 연구의 임상 가설은 "펨브롤리주맙과 렌바티닙 병용 요법의 효능은 반응률의 1차 평가변수에서 ANGIOTAX 시험을 능가하고, 2차 평가변수에서는 효능과 안전성이 기대되는 결과를 나타낸다"는 것입니다. 국립암등록기준 피부암 역학조사에 따르면, 2016년과 2017년에 등록된 피부혈관육종은 총 993건으로, 연평균 497건이 등록됐다. 피부혈관육종은 매우 희귀한 암으로, 무작위대조임상시험을 실시할 만큼 충분한 참가자 확보가 불가능하다. 따라서 이 연구는 단일군 연구로 설계되었습니다. 이전에 탁산 기반 요법으로 치료받은 진행성 혈관육종에 대한 카보잔티닙 + 니볼루맙의 2상 연구(Alliance A091902) 결과가 ASCO 2023에서 보고되었으며, 피부 혈관육종(N=13)에 대한 전체 반응률은 54%였다. 22건의 사건이 재판에 등록되었습니다. 이번 연구에서도 유사한 치료법에 대한 높은 반응률이 나올 것으로 기대된다. 이번 연구는 희귀암에 대한 단일군 연구이기 때문에 동의한 적격 환자들이 거의 포괄적으로 등록될 것으로 예상돼 선택 편향이 발생할 가능성이 낮다. 본 연구의 일차 평가변수는 2상 임상시험의 공통 평가변수인 반응률입니다. ANGIOTAX 시험의 반응률은 18%였으므로 본 시험의 임계 반응률은 18%, 예상 반응률은 35%, 유의 수준은 0.05, 통계력은 0.70으로 설정됩니다. 본 연구의 문턱응답률, 기대응답률, 유의수준, 통계력에 따라 분석에 필요한 참여인원은 35명이다. 모집인원은 38명으로 예정됐으나 일부 ​​탈락자가 있을 것으로 예상됐다. ANGIOTAX 시험에서 등록된 30명의 참가자 중 11명은 이전에 화학요법으로 치료를 받았고, 19명은 치료를 받지 않았습니다. 시험과의 비교성을 보장하기 위해 이 연구에 등록할 이전에 치료를 받은 참가자와 치료를 받지 않은 참가자의 최대 수는 각각 13명과 25명으로 설정되었습니다. ANGIOTAX 연구에서는 두 번째 주기의 무진행 생존율(이전 치료 환자 13명 중 10명, 치료받지 않은 환자 13명 중 13명)과 중앙 생존 시간(로그 순위 테스트 기준 p=0.37)이 이전 치료 환자와 치료받지 않은 환자 간에 유사하다고 보고했습니다. 계획된 38명 중 최초 20명을 대상으로 12주 유효성 평가에서 최소 3건의 완전관해(CR) 또는 부분관해(PR)가 확인되지 않으면 프로토콜 치료는 충분히 효과적이지 않은 것으로 간주되며 조기에 연구 종료에 대해 논의할 예정이다. Pembrolizumab과 lenvatinib은 일본에서 승인되지 않은 피부 혈관육종 치료제이므로 의료 보험 제도에 사용할 수 없습니다. 본 연구에 등록한 참가자는 오프라벨 약물인 펨브롤리주맙과 렌바티닙으로 치료를 받을 기회를 갖게 됩니다. 피부 혈관육종에 대한 pembrolizumab과 lenvatinib 병용요법의 유효성과 안전성이 불분명하여 종양 축소, 예후 연장 등의 임상적 이점을 얻을 수 있을지는 미지수이다. 그러나 암의 종류는 다르지만, 렌바티닙과 항PD-1 항체의 병용요법이 렌바티닙 또는 항PD-1 항체 단독 투여에 비해 신장세포암종 세포주에서 향상된 종양 성장 억제를 보인 것으로 보고되었다. 1 항체. 또한, 렌바티닙은 림프절에서 활성화된 세포독성 T 세포의 비율을 증가시키고 종양 조직에서 면역억제 세포인 TAM의 비율을 감소시키는 것으로 제안되었습니다. 항PD-1 항체와 결합한 렌바티닙은 항종양 면역반응을 강화시킬 수 있어 펨브롤리주맙과 렌바티닙의 병용투여 시 피부혈관육종에 대한 치료 효과를 더욱 강화할 수 있을 것으로 기대된다. Pembrolizumab과 lenvatinib은 면역 ​​관련 부작용을 포함하여 급성 또는 후기 독성을 유발할 수 있으며, 이는 본 연구 참여 시 예상되는 단점입니다. 그러한 독성의 영향을 최소화하기 위해 포함/제외 기준 및 치료 수정 기준을 신중하게 고려했습니다. Pembrolizumab과 lenvatinib 병용 요법은 1b/2상 시험 111/KEYNOTE-146의 1b상 부분을 기반으로 결정되었습니다. 111/KEYNOTE-146은 111/KEYNOTE-111/KEYNOTE-111/KEYNOTE-1의 시작 부분에서 승인된 모든 적응증에 대한 치료 용량인 펨브롤리주맙 200mg IV Q3W와 병용하여 렌바티닙의 최대 내약 용량(MTD) 및 2상 권장 용량(RP2D)을 결정하는 것을 일차적으로 목표로 했습니다. 146심판). 렌바티닙의 초기 용량은 24mg QD(현재 분화갑상선암종에 대한 단독요법으로 승인된 시작 용량)로 경구 투여됐다. 임상 1b상 부분에는 13명의 참가자가 등록되었습니다(펨브롤리주맙 200mg IV Q3W + 렌바티닙 24mg QD: n = 3; 펨브롤리주맙 200mg + 렌바티닙 20mg QD: n = 10). 피험자 중 8명은 신장세포암종, 2명은 비소세포폐암, 2명은 자궁내막암, 1명은 흑색종을 앓고 있었습니다. 펨브롤리주맙 200mg Q3W와 렌바티닙 24mg QD에서 두 가지 용량 제한 독성(DLT)이 발생했습니다(한 참가자는 3등급 관절 통증을 경험했고 다른 참가자는 3등급 탈진을 경험했습니다). 펨브롤리주맙 200mg Q3W와 렌바티닙 20mg QD에서는 DLT가 관찰되지 않았습니다. 따라서 병용 요법의 RP2D는 pembrolizumab 200 mg Q3W + lenvatinib 20 mg QD로 결정되었습니다. RP2D는 2상 연구에서 효능과 안전성이 평가되었습니다. 111/KEYNOTE-146 시험의 여러 종양 유형에서 발견된 고무적인 항종양 효과와 허용 가능한 안전성 프로파일을 바탕으로 2개의 제3상 시험인 309/KEYNOTE-775 및 307/KEYNOTE-581이 시작되었으며 약물 조합이 승인되었습니다. 이러한 종양 유형의 치료를 위해 여러 지역에서 승인되었습니다. 본 연구의 한 과정은 21일로 설정됩니다. 각 코스의 길이는 연장되거나 단축되지 않습니다. 참가자가 종료 또는 정지 기준에 해당하지 않는다는 것을 확인한 후 외래 환자 환경에서 각 과정의 1일차에 펨브롤리주맙 200mg을 정맥 투여합니다. 정맥 주사는 30분간 지속되며, 허용 시간은 -5~+10분입니다. Pembrolizumab을 투여할 수 없는 경우(예: 참가자가 정지 기준을 충족하기 때문에) 다음 코스 1일차에 Pembrolizumab 투여를 다시 고려하게 됩니다. 참가자는 렌바티닙 캡슐 20mg을 1일 1회(모든 코스의 1일부터 21일까지) 경구 복용합니다. 참가자가 pembrolizumab과 lenvatinib을 모두 투여받는 날에는 두 약물 중 하나를 먼저 투여할 수 있습니다. 렌바티닙은 식사 전/후/식간, 식사 또는 검사 여부와 상관없이 가능한 매일 같은 시간에 복용해야 합니다. 본 연구의 펨브롤리주맙 용량은 200mg이라는 한 수준에 불과합니다. 렌바티닙은 20mg QD에서 시작하며, 참가자가 용량 감량 기준에 해당하는 경우 점차적으로 14mg, 10mg, 8mg으로 감량됩니다. 렌바티닙의 최소 용량은 8mg QD이며, 더 낮은 용량은 허용되지 않습니다. 프로토콜 치료의 완료는 펨브롤리주맙 및/또는 렌바티닙의 35개 과정을 완료하는 것으로 정의됩니다. 종양 평가는 프로토콜 연구 시작부터 24주까지 6주마다, 그 이후에는 12주마다 CT, MRI 또는 ​​육안 검사(컬러 사진)를 통해 스크리닝 기간 동안 수행됩니다. 연속 평가에는 스크리닝에 사용된 방식과 영상 조건을 사용해야 합니다. 전반적인 반응이 PD로 바뀌거나 연구 후 치료가 시작될 때까지 영상 검사 또는 육안 검사를 계속해야 합니다. CR 또는 PR의 전반적인 반응이 처음 발견된 경우, 확인을 위한 다음 영상 검사 또는 육안 검사를 해당 날짜로부터 4주 후 또는 그 이후에 수행해야 합니다. 응답률이 예상보다 낮은지 여부를 평가하고 등록을 중단해야 하는지(및 비효율성으로 인해 연구를 종료해야 하는지) 결정하기 위해 등록 기간 동안 중간 분석이 수행됩니다. 중간 분석은 SWOG 2단계 설계에 따라 수행됩니다. 1단계에서는 20번째 환자 등록 시 등록이 일시 중단되며, 중간 분석에 사용된 반응 평가 등 데이터는 20번째 환자 등록 후 약 12주 동안 잠긴다. 20번째 환자에 대한 치료 시작 후 12주 동안 평가가 이루어지지 않더라도 데이터 잠금 시점은 변경되지 않습니다. 중앙 검토를 통해 전체 응답이 가장 좋은 항목은 중간 분석에서 응답률을 계산하는 데 사용됩니다. 중간분석 당시의 FAS는 분석된 모집단이다. 등록기간 종료 후 6개월 후 중앙검토를 통해 종합적 반응이 가장 좋은 데이터를 확정한 후 1차 평가변수를 중심으로 분석(주분석)을 실시한다. 분석된 모집단은 FAS일 것입니다. 주요 분석은 중앙 검토에 의한 전체 반응률의 1차 평가변수를 사용하여 펨브롤리주맙과 렌바티닙 요법이 충분히 효과적인지 여부를 결정하는 것을 목표로 합니다.'진짜 반응률이 역치 반응률(18%)보다 낮다'는 귀무가설이 기각되지 않으면 1차 평가변수는 ANGIOTAX 시험과 크게 다르지 않으며 프로토콜 치료가 우월하다고 간주되지 않는다. 귀무가설이 기각되면 1차 평가변수는 ANGIOTAX 시험과 크게 다르며, 2차 평가변수를 추가로 고려한 후 프로토콜 치료가 우수한 것으로 간주됩니다. 이 경우 절제 불가능한 피부혈관육종 치료 적응증 확대를 위한 펨브롤리주맙과 렌바티닙 병용요법의 승인 신청이 검토된다.