Pembrolizumab plus Lenvatinib chez les patients atteints d'angiosarcome cutané non résécable (PLAS)

Il s'agit d'un essai clinique de phase II multicentrique, à un seul bras, lancé par un chercheur pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement par pembrolizumab plus lenvatinib chez les patients atteints d'angiosarcome cutané non résécable (Classification OMS des tumeurs cutanées 4e édition).

Au Japon, le traitement de première intention de l'angiosarcome cutané est la résection chirurgicale avec radiothérapie pour les patients présentant des lésions limitées et totalement résécables et la chimiothérapie seule ou avec radiothérapie pour les patients présentant des lésions non résécables. Le paclitaxel est largement utilisé pour la chimiothérapie sur la base de l'essai ANGIOTAX. Cependant, le pronostic des patients japonais atteints d'angiosarcome cutané reste sombre, avec une durée de survie moyenne de 19,52 mois et une survie à 5 ans de 9 %. Le développement d’un nouveau schéma thérapeutique est une tâche urgente pour améliorer le pronostic de ces patients ; cependant, les essais cliniques parrainés par l'entreprise sur cette maladie ne sont pas menés activement puisque l'angiosarcome cutané est un cancer rare. Pour les raisons ci-dessus, il est important de mener cette étude sous la forme d’un essai clinique initié par un chercheur. L'hypothèse clinique de cette étude est « l'efficacité de la thérapie combinée pembrolizumab plus lenvatinib dépasse l'essai ANGIOTAX dans le critère d'évaluation principal du taux de réponse, et l'efficacité et la sécurité sont présentes dans l'attente de résultats dans les critères d'évaluation secondaires. » Selon une enquête épidémiologique sur le cancer de la peau basée sur le Registre national du cancer, le nombre total d'angiosarcomes cutanés enregistrés en 2016 et 2017 était de 993, avec un enregistrement annuel moyen de 497 cas. L'angiosarcome cutané est un cancer très rare et il est impossible de recruter suffisamment de participants pour mener un essai clinique contrôlé randomisé. Par conséquent, cette étude est conçue comme une étude à un seul bras. Le résultat d'une étude de phase II (Alliance A091902) sur cabozantinib + nivolumab dans le traitement des angiosarcomes avancés préalablement traités avec un schéma thérapeutique à base de taxane a été rapporté à l'ASCO 2023, et le taux de réponse global pour l'angiosarcome cutané (N = 13) était de 54 % parmi les 22 cas enregistrés au procès. On s'attend à ce qu'un taux de réponse élevé soit également obtenu dans cette étude concernant un régime similaire. Puisqu'il s'agit d'une étude à un seul groupe sur le cancer rare, les patients éligibles qui donnent leur consentement devraient être recrutés de manière presque complète, de sorte qu'il est peu probable qu'un biais de sélection se produise. Le critère d'évaluation principal de cette étude est le taux de réponse, un critère d'évaluation courant dans les essais de phase II. Le taux de réponse dans l'essai ANGIOTAX étant de 18 %, le taux de réponse seuil pour cet essai sera fixé à 18 %, le taux de réponse attendu à 35 %, le niveau de signification à 0,05 et la puissance statistique à 0,70. Selon le taux de réponse seuil, le taux de réponse attendu, le niveau de signification et la puissance statistique de cette étude, le nombre de participants requis pour l'analyse sera de 35. Le nombre prévu de participants à inscrire a été fixé à 38, en prévision de certains abandons. Dans l'essai ANGIOTAX, 11 participants parmi les 30 inscrits avaient déjà été traités par chimiothérapie et 19 n'étaient pas traités. Pour garantir la comparabilité avec l'essai, le nombre maximum de participants préalablement traités et non traités à inscrire dans cette étude est fixé à 13 et 25, respectivement. L'étude ANGIOTAX a rapporté que la survie sans progression au deuxième cycle (10 sur 13 précédemment traités, 13 sur 14 non traités) et la durée médiane de survie (p = 0,37 par test du log-rank) étaient similaires entre les patients précédemment traités et non traités. Si au moins trois cas de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) ne sont pas confirmés lors de l'évaluation d'efficacité de 12 semaines chez les 20 premiers participants sur les 38 prévus, le traitement protocolaire sera considéré comme insuffisamment efficace, et précoce la fin de l’étude sera discutée. Le pembrolizumab et le lenvatinib sont des médicaments non approuvés pour le traitement des angiosarcomes cutanés au Japon et ne peuvent pas être utilisés dans le cadre du régime d'assurance maladie. Les participants inscrits à cette étude auront la possibilité de recevoir un traitement avec les médicaments non autorisés du pembrolizumab et du lenvatinib. Étant donné que l'efficacité et l'innocuité de l'association pembrolizumab et lenvatinib pour l'angiosarcome cutané ne sont pas claires, on ne sait pas si des avantages cliniques tels que le rétrécissement de la tumeur et l'extension du pronostic seront obtenus. Cependant, bien que le type de cancer soit différent, il a été rapporté que l'association du lenvatinib et d'un anticorps anti-PD-1 présentait une inhibition accrue de la croissance tumorale dans les lignées cellulaires de carcinome rénal par rapport à l'administration unique de lenvatinib ou d'un anticorps anti-PD-1. 1 anticorps. De plus, il a été suggéré que le lenvatinib augmente la proportion de cellules T cytotoxiques activées dans les ganglions lymphatiques et réduit la proportion de TAM, une cellule immunosuppressive, dans le tissu tumoral. Étant donné que le lenvatinib associé à un anticorps anti-PD-1 peut renforcer la réponse immunitaire antitumorale, il est prévu que l'association du pembrolizumab et du lenvatinib puisse renforcer davantage l'effet thérapeutique dans l'angiosarcome cutané. Le pembrolizumab et le lenvatinib peuvent provoquer des toxicités aiguës ou tardives, y compris des événements indésirables d'origine immunitaire, qui sont des inconvénients attendus de la participation à cette étude. Les critères d'inclusion/exclusion et les critères de modification du traitement ont été soigneusement étudiés pour minimiser l'impact de ces toxicités. Le schéma thérapeutique d'association pembrolizumab et lenvatinib a été déterminé sur la base de la partie phase 1b de l'essai de phase 1b/2 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 visait principalement à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée de phase II (RP2D) de lenvatinib en association avec le pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines (dose de traitement pour toutes les indications approuvées au début de 111/KEYNOTE-146). 146 procès). La dose initiale de lenvatinib était de 24 mg une fois par jour (la dose initiale actuellement approuvée en monothérapie pour le carcinome différencié de la thyroïde) et a été administrée par voie orale. La partie de phase 1b de l'essai a recruté 13 participants (pembrolizumab 200 mg IV Q3W plus lenvatinib 24 mg QD : n = 3 ; pembrolizumab 200 mg plus lenvatinib 20 mg QD : n = 10). Parmi les sujets, 8 souffraient d’un carcinome rénal, de deux cancers du poumon non à petites cellules, de deux cancers de l’endomètre et d’un mélanome. Deux toxicités dose-limitantes (DLT) sont survenues avec le pembrolizumab 200 mg Q3W plus le lenvatinib 24 mg QD (un participant a ressenti des douleurs articulaires de grade 3 et l'autre un épuisement de grade 3). Aucun DLT n'a été observé avec le pembrolizumab 200 mg Q3W plus le lenvatinib 20 mg QD. En conséquence, le RP2D du traitement combiné a été déterminé comme étant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et 20 mg de lenvatinib une fois par jour. L'efficacité et la sécurité du RP2D ont été évaluées dans l'étude de phase II. Sur la base de l'effet antitumoral encourageant et du profil d'innocuité tolérable trouvés dans plusieurs types de tumeurs dans l'essai 111/KEYNOTE-146, deux essais de phase III, 309/KEYNOTE-775 et 307/KEYNOTE-581, ont été lancés, et des combinaisons de médicaments ont été été approuvé dans plusieurs régions pour le traitement de ces types de tumeurs. Un cours de cette étude est fixé à 21 jours. La durée de chaque cours ne sera ni prolongée ni raccourcie. Après confirmation que le participant ne répond à aucun des critères d'arrêt ou de suspension, 200 mg de pembrolizumab sont administrés par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cours en ambulatoire. L'injection intraveineuse dure 30 minutes, avec une marge de -5 à +10 minutes. Si le pembrolizumab ne peut pas être administré (par exemple parce que le participant répond aux critères de suspension), son administration sera reconsidérée le premier jour du cours suivant. Les participants prennent 20 mg de capsule de lenvatinib par voie orale, une fois par jour (du jour 1 au 21 de chaque cours). Les jours où le participant reçoit à la fois du pembrolizumab et du lenvatinib, l'un ou l'autre médicament peut être administré en premier. Le lenvatinib doit être pris autant que possible chaque jour à la même heure, qu'il soit pris avec ou sans nourriture ou examen, avant/après/entre les repas. La dose de pembrolizumab de cette étude n'est qu'un seul niveau, 200 mg. Le lenvatinib est démarré à 20 mg une fois par jour, qui sera progressivement réduit à 14 mg, 10 mg et 8 mg si le participant répond à l'un des critères de réduction de dose. La dose minimale de lenvatinib est de 8 mg une fois par jour et une dose inférieure ne doit pas être acceptée. L'achèvement du protocole de traitement est défini comme l'achèvement de 35 cures de pembrolizumab et/ou de lenvatinib. L'évaluation de la tumeur est effectuée pendant la période de dépistage, toutes les 6 semaines depuis le début de l'étude du protocole jusqu'à 24 semaines, et toutes les 12 semaines par la suite, par tomodensitométrie, IRM ou inspection visuelle (photographie couleur). La modalité et les conditions d’imagerie utilisées lors du dépistage doivent être utilisées pour les évaluations consécutives. Les tests d'imagerie ou les inspections visuelles doivent être poursuivis jusqu'à ce que la réponse globale se transforme en DP ou que le traitement post-étude commence. Si la réponse globale de CR ou PR a été détectée pour la première fois, le prochain test d'imagerie ou l'inspection visuelle pour confirmation doit être effectué 4 semaines après ce jour ou plus tard. Une analyse intermédiaire sera effectuée pendant la période d'inscription pour évaluer si le taux de réponse est inférieur à celui attendu et déterminer si l'inscription doit être interrompue (et l'étude doit être interrompue en raison de son inefficacité). L'analyse intermédiaire sera menée conformément à une conception SWOG en deux étapes. Dans la 1ère étape, l'inscription est suspendue lorsque le 20ème patient est inscrit, et les données, telles que l'évaluation de la réponse utilisée pour l'analyse intermédiaire, seront verrouillées pendant environ 12 semaines après l'inscription du 20ème patient. Même si le 20ème patient n'est pas évalué 12 semaines après le début du traitement, le moment du verrouillage des données ne sera pas modifié. La meilleure réponse globale obtenue lors de l'examen central sera utilisée pour calculer le taux de réponse dans l'analyse intermédiaire. Le SAF au moment de l’analyse intermédiaire correspond à la population analysée. Après fixation des données sur la meilleure réponse globale par revue centrale 6 mois après la fin de la période d'enregistrement, une analyse principalement sur le critère d'évaluation principal sera réalisée (l'analyse principale). La population analysée sera SAF. L'analyse principale vise à déterminer si le traitement par pembrolizumab plus lenvatinib est suffisamment efficace en utilisant le critère d'évaluation principal du taux de réponse global par examen central.Si l'hypothèse nulle « le taux de réponse réel est inférieur au taux de réponse seuil (18 %) » n'est pas rejetée, le critère d'évaluation principal n'est pas significativement différent de celui de l'essai ANGIOTAX, et le protocole de traitement ne sera pas considéré comme supérieur. Si l'hypothèse nulle est rejetée, le critère d'évaluation principal diffère significativement de celui de l'essai ANGIOTAX et le protocole de traitement est considéré comme supérieur après un examen plus approfondi des critères d'évaluation secondaires. Dans ce cas, la demande d'approbation de la thérapie combinée de pembrolizumab et de lenvatinib pour élargir les indications pour le traitement de l'angiosarcome cutané non résécable sera examinée.