Pembrolizumab plus lenvatinib u pacientů s neresekovatelným kožním angiosarkomem (PLAS)

Toto je multicentrická jednoramenná klinická studie fáze II iniciovaná zkoušejícím k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby pembrolizumabem a lenvatinibem u pacientů s neresekovatelným kožním angiosarkomem (WHO Klasifikace kožních nádorů 4. vydání).

V Japonsku je léčbou první linie kožního angiosarkomu chirurgická resekce s radioterapií pro pacienty s omezenými a zcela resekabilními lézemi a samotná chemoterapie nebo radioterapie pro pacienty s neresekabilními lézemi. Paklitaxel je široce používán pro chemoterapii na základě studie ANGIOTAX. Prognóza japonských pacientů s kožním angiosarkomem je však stále špatná, s průměrnou dobou přežití 19,52 měsíce a 5letým přežitím 9 %. Vývoj nového terapeutického režimu je naléhavým úkolem pro zlepšení prognózy těchto pacientů; nicméně, společnostmi sponzorované klinické studie pro toto onemocnění nejsou aktivně prováděny, protože kožní angiosarkom je vzácná rakovina. Z výše uvedených důvodů je důležité provést tuto studii jako klinickou studii iniciovanou zkoušejícím. Klinická hypotéza této studie je „účinnost kombinované terapie pembrolizumab plus lenvatinib převyšuje studii ANGIOTAX v primárním cílovém parametru míry odpovědi a účinnost a bezpečnost přináší očekávané výsledky v sekundárních cílových bodech“. Podle epidemiologického průzkumu rakoviny kůže na základě Národního onkologického registru bylo v letech 2016 a 2017 registrováno celkem 993 kožních angiosarkomů s průměrnou roční registrací 497 případů. Kožní angiosarkom je velmi vzácná rakovina a není možné zajistit dostatek účastníků pro provedení randomizované kontrolované klinické studie. Proto je tato studie koncipována jako jednoramenná. Výsledek studie fáze II (Alliance A091902) cabozantinib + nivolumab pro pokročilý angiosarkom dříve léčený režimem na bázi taxanu byl hlášen na ASCO 2023 a celková míra odpovědi na kožní angiosarkom (N=13) byla 54 % mezi pacienty Do soudního řízení bylo přihlášeno 22 případů. Očekává se, že v této studii bude také dosažena vysoká míra odpovědi, pokud jde o podobný režim. Vzhledem k tomu, že se jedná o jednoramennou studii pro vzácnou rakovinu, očekává se, že způsobilí pacienti, kteří dají souhlas, budou zařazeni téměř komplexně, takže je nepravděpodobné, že by došlo k zkreslení výběru. Primárním cílovým parametrem této studie je míra odpovědi, běžný cílový bod ve studiích fáze II. Protože míra odpovědi ve studii ANGIOTAX byla 18 %, bude prahová míra odpovědi pro tuto studii nastavena na 18 %, očekávaná míra odpovědi na 35 %, hladina významnosti na 0,05 a statistická síla na 0,70. Podle prahové míry odezvy, očekávané míry odezvy, úrovně významnosti a statistické síly této studie bude počet účastníků potřebných pro analýzu 35. Plánovaný počet účastníků, kteří mají být zapsáni, byl stanoven na 38, přičemž se počítalo s některými výpadky. Ve studii ANGIOTAX bylo 11 účastníků z 30 zařazených dříve léčeno chemoterapií a 19 neléčeno. Aby byla zajištěna srovnatelnost se studií, maximální počet dříve léčených a neléčených účastníků, kteří mají být zařazeni do této studie, je stanoven na 13 a 25, v tomto pořadí. Studie ANGIOTAX uvedla, že přežití bez progrese ve druhém cyklu (10 ze 13 dříve léčených, 13 ze 14 neléčených) a střední doba přežití (p=0,37 podle log-rank testu) byly podobné mezi dříve léčenými a neléčenými pacienty. Pokud se alespoň tři případy kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) nepotvrdí při 12týdenním hodnocení účinnosti u prvních 20 účastníků z plánovaných 38, bude protokolární léčba považována za nedostatečně účinnou a bude včasná bude projednáno ukončení studia. Pembrolizumab a lenvatinib jsou v Japonsku neschválené léky na kožní angiosarkom a nelze je používat v systému zdravotního pojištění. Účastníci zařazení do této studie budou mít příležitost podstoupit léčbu off-label léky pembrolizumab a lenvatinib. Vzhledem k tomu, že účinnost a bezpečnost kombinované terapie pembrolizumabem a lenvatinibem u kožního angiosarkomu není jasná, není známo, zda bude dosaženo klinických přínosů, jako je zmenšení nádoru a prodloužení prognózy. Ačkoli je typ rakoviny odlišný, bylo hlášeno, že kombinace lenvatinibu a protilátky proti PD-1 vykazovala zvýšenou inhibici růstu nádoru v buněčných liniích karcinomu ledviny ve srovnání s jednorázovým podáním lenvatinibu nebo anti-PD- 1 protilátka. Kromě toho bylo navrženo, že lenvatinib zvyšuje podíl aktivovaných cytotoxických T buněk v lymfatických uzlinách a snižuje podíl TAM, imunosupresivní buňky, v nádorové tkáni. Protože lenvatinib s protilátkou anti-PD-1 může zvýšit protinádorovou imunitní odpověď, očekává se, že kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu může dále zvýšit terapeutický účinek u kožního angiosarkomu. Pembrolizumab a lenvatinib mohou způsobit akutní nebo pozdní toxicitu, včetně imunitně podmíněných nežádoucích účinků, což jsou očekávané nevýhody účasti v této studii. Kritéria pro zařazení/vyloučení a kritéria modifikace léčby byla pečlivě zvážena, aby se minimalizoval dopad těchto toxicit. Kombinační režim pembrolizumabu a lenvatinibu byl stanoven na základě fáze 1b části studie fáze 1b/2 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 byl primárně zaměřen na stanovení maximální tolerované dávky (MTD) a fáze II doporučené dávky (RP2D) lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem 200 mg IV Q3W (léčebná dávka pro všechny schválené indikace na začátku 111/KEYNOTE- 146 soud). Počáteční dávka lenvatinibu byla 24 mg QD (počáteční dávka v současnosti schválená jako monoterapie pro diferencovaný karcinom štítné žlázy) a byla podávána perorálně. Do fáze 1b části studie bylo zařazeno 13 účastníků (pembrolizumab 200 mg IV Q3W plus lenvatinib 24 mg QD: n = 3; pembrolizumab 200 mg plus lenvatinib 20 mg QD: n = 10). Mezi subjekty mělo 8 karcinom ledvin, dva nemalobuněčný karcinom plic, dva karcinom endometria a jeden melanom. Dvě toxicity limitující dávku (DLT) se objevily u pembrolizumabu 200 mg Q3W plus lenvatinibu 24 mg QD (jeden účastník pociťoval bolest kloubů 3. stupně a druhý vyčerpání 3. stupně). U pembrolizumabu 200 mg Q3W plus lenvatinibu 20 mg QD nebyla pozorována žádná DLT. V souladu s tím byl RP2D kombinované terapie stanoven jako pembrolizumab 200 mg Q3W plus lenvatinib 20 mg QD. RP2D byla hodnocena z hlediska účinnosti a bezpečnosti ve studii fáze II. Na základě povzbudivého protinádorového účinku a tolerovatelného bezpečnostního profilu zjištěného u různých typů nádorů ve studii 111/KEYNOTE-146 byly zahájeny dvě studie fáze III, 309/KEYNOTE-775 a 307/KEYNOTE-581, a kombinace léků byly byly schváleny v mnoha oblastech pro léčbu těchto typů nádorů. Jeden kurz této studie je stanoven na 21 dní. Délka jednotlivých kurzů se nebude prodlužovat ani zkracovat. Po potvrzení, že účastník nespadá pod žádné z kritérií pro ukončení nebo pozastavení, je 200 mg pembrolizumabu podáno intravenózně v den 1 každého kurzu v ambulantních zařízeních. Intravenózní injekce trvá 30 minut s odstupem -5 až +10 minut. Pokud pembrolizumab nelze podat (např. protože účastník splňuje kritéria pozastavení), jeho podání bude znovu zváženo v den 1 dalšího kurzu. Účastníci užívají 20 mg tobolky lenvatinibu perorálně, jednou denně (od 1. do 21. dne každého cyklu). Ve dnech, kdy účastník dostává jak pembrolizumab, tak lenvatinib, může být nejprve podán kterýkoli lék. Lenvatinib by se měl užívat každý den ve stejnou dobu, jak je to možné, bez ohledu na to, zda se užívá s jídlem nebo bez jídla nebo vyšetření, před/po/mezi jídly. Dávka pembrolizumabu v této studii je pouze jedna úroveň, 200 mg. Lenvatinib se zahajuje dávkou 20 mg QD, která se bude postupně snižovat na 14 mg, 10 mg a 8 mg, pokud účastník spadá pod kterékoli z kritérií pro snížení dávky. Minimální dávka lenvatinibu je 8 mg jednou denně a nižší dávka by neměla být přijata. Dokončení protokolární léčby je definováno jako dokončení 35 cyklů pembrolizumabu a/nebo lenvatinibu. Hodnocení nádoru se provádí během období screeningu, každých 6 týdnů od zahájení protokolární studie do 24 týdnů a každých 12 týdnů poté, pomocí CT, MRI nebo vizuální kontroly (barevná fotografie). Modalita a zobrazovací podmínky používané při screeningu by měly být použity pro následná hodnocení. Zobrazovací testy nebo vizuální kontroly by měly pokračovat, dokud se celková odpověď nezmění na PD nebo dokud nezačne léčba po studii. Pokud byla poprvé zjištěna celková odezva CR nebo PR, další zobrazovací test nebo vizuální kontrola pro potvrzení by měla být provedena 4 týdny po tomto dni nebo později. Během registračního období bude provedena průběžná analýza, aby se vyhodnotilo, zda je míra odezvy nižší než očekávaná, a určilo se, zda by měla být registrace ukončena (a studie ukončena z důvodu neúčinnosti). Průběžná analýza bude provedena v souladu s dvoustupňovým návrhem SWOG. V 1. fázi je registrace pozastavena, když je zařazen 20. pacient, a data, jako je hodnocení odpovědi použité pro průběžnou analýzu, budou uzamčena na dobu přibližně 12 týdnů po zařazení 20. pacienta. I když nebude 20. pacient hodnocen 12 týdnů po zahájení léčby, načasování uzamčení dat se nezmění. Nejlepší celková odezva z centrálního přezkumu bude použita k výpočtu míry odezvy v průběžné analýze. FAS v době průběžné analýzy je analyzovaná populace. Po fixaci údajů o nejlepší celkové odpovědi centrálním přezkumem 6 měsíců po skončení registračního období bude provedena analýza především primárního koncového bodu (hlavní analýza). Analyzovanou populací bude FAS. Hlavní analýza si klade za cíl určit, zda je léčba pembrolizumabem a lenvatinibem dostatečně účinná, a to s využitím primárního cílového ukazatele, kterým je celková míra odpovědi na základě centrálního přehledu.Pokud nebude zamítnuta nulová hypotéza „skutečná míra odpovědi je pod prahovou mírou odpovědi (18 %)“, primární cílový ukazatel se významně neliší od studie ANGIOTAX a protokolová léčba nebude považována za lepší. Pokud je nulová hypotéza zamítnuta, primární cílový ukazatel se významně liší od studie ANGIOTAX a protokolární léčba je po dalším zvážení sekundárních cílových bodů považována za lepší. V tomto případě bude zvážena žádost o schválení kombinované léčby pembrolizumabem a lenvatinibem k rozšíření indikací pro léčbu neresekabilního kožního angiosarkomu.