Pembrolizumab z lenwatynibem u pacjentów z nieoperacyjnym skórnym mięsakiem naczynioruchowym (PLAS)

Jest to wieloośrodkowe, jednoramienne, zainicjowane przez badacza badanie kliniczne II fazy, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa terapii pembrolizumabem w skojarzeniu z lenwatynibem u pacjentów z nieoperacyjnym skórnym mięsakiem naczynioruchowym (Klasyfikacja nowotworów skóry WHO, wydanie 4).

W Japonii leczeniem pierwszego rzutu w przypadku naczyniakomięsaka skóry jest resekcja chirurgiczna z radioterapią u pacjentów ze zmianami ograniczonymi i całkowicie resekcyjnymi oraz sama chemioterapia lub radioterapia u pacjentów ze zmianami nieresekcyjnymi. Paklitaksel jest szeroko stosowany w chemioterapii na podstawie badania ANGIOTAX. Jednakże rokowanie u japońskich pacjentów chorych na naczyniakomięsaka skóry jest nadal złe, średni czas przeżycia wynosi 19,52 miesiąca, a 5-letni czas przeżycia wynosi 9%. Opracowanie nowego schematu leczenia jest pilnym zadaniem poprawy rokowania takich pacjentów; jednakże sponsorowane przez firmę badania kliniczne dotyczące tej choroby nie są aktywnie prowadzone, ponieważ naczyniakomięsak skóry jest rzadkim nowotworem. Z powyższych powodów ważne jest przeprowadzenie tego badania w formie badania klinicznego inicjowanego przez badacza. Hipoteza kliniczna tego badania brzmi: „skuteczność terapii skojarzonej pembrolizumabem i lenwatynibem przewyższa badanie ANGIOTAX w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim jest odsetek odpowiedzi, a skuteczność i bezpieczeństwo oczekują wyników w drugorzędowych punktach końcowych”. Według badania epidemiologicznego nowotworów skóry przeprowadzonego na podstawie Krajowego Rejestru Nowotworów, w latach 2016 i 2017 ogółem zarejestrowano 993 naczyniakomięsaki skóry, przy średniej rocznej rejestracji 497 przypadków. Naczyniakomięsak skóry jest bardzo rzadkim nowotworem i niemożliwe jest zapewnienie wystarczającej liczby uczestników do przeprowadzenia randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego. Dlatego też niniejsze badanie zaprojektowano jako badanie jednoramienne. Wyniki badania II fazy (Alliance A091902) dotyczącego kabozantynibu i niwolumabu w leczeniu zaawansowanego mięsaka naczynioruchowego leczonego wcześniej schematem opartym na taksanach przedstawiono na konferencji ASCO 2023, a ogólny odsetek odpowiedzi w przypadku mięsaka naczynioruchowego skóry (N=13) wyniósł 54% wśród Do rozprawy trafiły 22 sprawy. Oczekuje się, że w tym badaniu uzyskany zostanie wysoki odsetek odpowiedzi w odniesieniu do podobnego schematu leczenia. Ponieważ jest to jednoramienne badanie dotyczące rzadkiego nowotworu, oczekuje się, że kwalifikujący się pacjenci, którzy wyrażą zgodę, zostaną włączeni niemal kompleksowo, zatem wystąpienie błędu selekcji jest mało prawdopodobne. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest odsetek odpowiedzi, częsty punkt końcowy w badaniach fazy II. Ponieważ odsetek odpowiedzi w badaniu ANGIOTAX wyniósł 18%, próg odpowiedzi w tym badaniu zostanie ustalony na 18%, oczekiwany odsetek odpowiedzi na 35%, poziom istotności na 0,05, a moc statystyczna na 0,70. Zgodnie z progowym współczynnikiem odpowiedzi, oczekiwanym współczynnikiem odpowiedzi, poziomem istotności i mocą statystyczną, liczba uczestników wymagana do analizy będzie wynosić 35. Planowaną liczbę zapisanych uczestników ustalono na 38, uwzględniając pewne przypadki rezygnacji. W badaniu ANGIOTAX spośród 30 włączonych do badania 11 uczestników było wcześniej leczonych chemioterapią, a 19 nie było leczonych. Aby zapewnić porównywalność z badaniem, maksymalną liczbę wcześniej leczonych i nieleczonych uczestników, którzy mogą zostać włączeni do tego badania, ustalono odpowiednio na 13 i 25. W badaniu ANGIOTAX wykazano, że czas przeżycia wolny od progresji w drugim cyklu (10 z 13 pacjentów wcześniej leczonych, 13 z 14 nieleczonych) i mediana czasu przeżycia (p=0,37 w teście log-rank) były podobne u pacjentów wcześniej leczonych i nieleczonych. Jeżeli co najmniej trzy przypadki odpowiedzi całkowitej (CR) lub odpowiedzi częściowej (PR) nie zostaną potwierdzone w 12-tygodniowej ocenie skuteczności u pierwszych 20 uczestników z planowanych 38, leczenie według protokołu zostanie uznane za niewystarczająco skuteczne i wczesne omówione zostanie zakończenie badania. Pembrolizumab i lenwatynib to niezatwierdzone w Japonii leki stosowane w leczeniu mięsaka naczynioruchowego skóry i nie można ich stosować w ramach ubezpieczenia zdrowotnego. Uczestnicy włączeni do tego badania będą mieli możliwość leczenia niezarejestrowanymi lekami, takimi jak pembrolizumab i lenwatynib. Ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej pembrolizumabem i lenwatynibem w leczeniu naczyniakomięsaka skóry jest niejasna, nie wiadomo, czy uzyskane zostaną korzyści kliniczne, takie jak zmniejszenie guza i wydłużenie rokowania. Jednakże, chociaż typ nowotworu jest inny, donoszono, że połączenie lenwatynibu i przeciwciała anty-PD-1 wykazywało zwiększone hamowanie wzrostu nowotworu w liniach komórkowych raka nerkowokomórkowego w porównaniu z pojedynczym podaniem lenwatynibu lub przeciwciała anty-PD-1. 1 przeciwciało. Ponadto zasugerowano, że lenwatynib zwiększa odsetek aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T w węzłach chłonnych i zmniejsza odsetek TAM, komórek immunosupresyjnych, w tkance nowotworowej. Ponieważ lenwatynib z przeciwciałem anty-PD-1 może nasilać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, przewiduje się, że skojarzenie pembrolizumabu i lenwatynibu może dodatkowo nasilić działanie terapeutyczne w leczeniu naczyniakomięsaka skóry. Pembrolizumab i lenwatynib mogą powodować ostrą lub późną toksyczność, w tym zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym, co jest oczekiwaną wadą udziału w tym badaniu. Dokładnie rozważono kryteria włączenia/wyłączenia i kryteria modyfikacji leczenia, aby zminimalizować wpływ takich toksyczności. Schemat leczenia skojarzonego pembrolizumabem i lenwatynibem ustalono na podstawie części fazy 1b badania fazy 1b/2 111/KEYNOTE-146. Celem badania 111/KEYNOTE-146 było przede wszystkim określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i dawki zalecanej fazy II (RP2D) lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg dożylnie co 3 tygodnie (dawka lecznicza dla wszystkich zatwierdzonych wskazań na początku 111/KEYNOTE- 146 rozprawa). Początkowa dawka lenwatynibu wynosiła 24 mg raz na dobę (dawka początkowa obecnie zatwierdzona do stosowania w monoterapii zróżnicowanego raka tarczycy) i podawano ją doustnie. Do części badania fazy 1b włączono 13 uczestników (pembrolizumab 200 mg dożylnie co 3 tygodnie plus lenwatynib 24 mg raz na dobę: n = 3; pembrolizumab 200 mg plus lenwatynib 20 mg raz na dobę: n = 10). Wśród badanych 8 miało raka nerkowokomórkowego, dwa niedrobnokomórkowego raka płuc, dwa nowotwory endometrium i jeden czerniak. Podczas stosowania pembrolizumabu w dawce 200 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z lenwatynibem w dawce 24 mg raz na dobę wystąpiły dwie toksyczności ograniczające dawkę (DLT) (u jednego uczestnika wystąpił ból stawów 3. stopnia, a u drugiego wyczerpanie 3. stopnia). Nie zaobserwowano DLT podczas stosowania pembrolizumabu w dawce 200 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z lenwatynibem w dawce 20 mg raz na dobę. W związku z tym RP2D terapii skojarzonej określono jako pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie plus lenwatynib w dawce 20 mg raz na dobę. Skuteczność i bezpieczeństwo RP2D oceniano w badaniu II fazy. W oparciu o zachęcający efekt przeciwnowotworowy i tolerowany profil bezpieczeństwa stwierdzony w badaniu 111/KEYNOTE-146 dla wielu typów nowotworów, rozpoczęto dwa badania III fazy, 309/KEYNOTE-775 i 307/KEYNOTE-581, a także opracowano kombinacje leków. został zatwierdzony w wielu regionach do leczenia tych typów nowotworów. Jeden cykl tego badania ustalono na 21 dni. Długość każdego kursu nie będzie wydłużana ani skracana. Po potwierdzeniu, że uczestnik nie spełnia żadnego z kryteriów zakończenia lub zawieszenia, w pierwszym dniu każdego kursu w warunkach ambulatoryjnych podaje się dożylnie 200 mg pembrolizumabu. Wstrzyknięcie dożylne trwa 30 minut, z przerwą od -5 do +10 minut. Jeżeli nie można podać pembrolizumabu (np. ponieważ uczestnik spełnia kryteria zawieszenia), jego podanie zostanie ponownie rozważone w 1. dniu następnego kursu. Uczestnicy przyjmują doustnie 20 mg kapsułki lenwatynibu raz dziennie (od 1. do 21. dnia każdego kursu). W dniach, w których uczestnik otrzymuje zarówno pembrolizumab, jak i lenwatynib, jako pierwszy można podać którykolwiek z leków. Lenwatynib należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od tego, czy jest on przyjmowany z posiłkiem i badaniem, czy bez, przed, po lub pomiędzy posiłkami. Dawka pembrolizumabu zastosowana w tym badaniu wynosi tylko jeden poziom – 200 mg. Leczenie lenwatynibem rozpoczyna się od dawki 20 mg na dobę, którą następnie stopniowo zmniejsza się do 14 mg, 10 mg i 8 mg, jeśli uczestnik spełnia którekolwiek z kryteriów zmniejszenia dawki. Minimalna dawka lenwatynibu wynosi 8 mg QD i nie należy akceptować dawki mniejszej. Zakończenie leczenia protokołu definiuje się jako ukończenie 35 kursów pembrolizumabu i/lub lenwatynibu. Ocenę guza przeprowadza się w okresie przesiewowym, co 6 tygodni od rozpoczęcia badania protokołu do 24 tygodni, a następnie co 12 tygodni za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub oględzin (kolorowa fotografia). W kolejnych ocenach należy stosować modalność i warunki obrazowania stosowane podczas badań przesiewowych. Badania obrazowe lub kontrole wizualne należy kontynuować do czasu, gdy ogólna odpowiedź zmieni się w PD lub rozpocznie się leczenie po badaniu. Jeżeli po raz pierwszy wykryto ogólną odpowiedź CR lub PR, kolejne badanie obrazowe lub oględziny w celu potwierdzenia należy wykonać 4 tygodnie od tego dnia lub później. W okresie rejestracji zostanie przeprowadzona analiza śródokresowa w celu oceny, czy odsetek odpowiedzi jest niższy od oczekiwanego i ustalenia, czy należy zaprzestać rejestracji (i badanie zakończyć ze względu na nieskuteczność). Analiza okresowa zostanie przeprowadzona zgodnie z dwuetapowym schematem SWOG. W pierwszym etapie rejestracja zostaje zawieszona w momencie zapisania 20. pacjenta, a dane, takie jak ocena odpowiedzi wykorzystane do analizy okresowej, zostaną zablokowane na około 12 tygodni po zapisaniu 20. pacjenta. Nawet jeśli 20. pacjent nie zostanie poddany ocenie w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia, czas blokady danych nie ulegnie zmianie. Najlepsza ogólna odpowiedź uzyskana w wyniku przeglądu centralnego zostanie wykorzystana do obliczenia wskaźnika odpowiedzi w analizie okresowej. FAS w momencie analizy śródokresowej to analizowana populacja. Po utrwaleniu danych dotyczących najlepszej ogólnej odpowiedzi w drodze centralnego przeglądu 6 miesięcy po zakończeniu okresu rejestracji zostanie przeprowadzona analiza głównie dotycząca pierwszorzędowego punktu końcowego (analiza główna). Analizowana populacja będzie cierpiała na FAS. Główna analiza ma na celu określenie, czy terapia pembrolizumabem w skojarzeniu z lenwatynibem jest wystarczająco skuteczna, przy użyciu pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest ogólny odsetek odpowiedzi w ocenie centralnej.Jeśli hipoteza zerowa „prawdziwy odsetek odpowiedzi jest niższy od progowego odsetka odpowiedzi (18%)” nie zostanie odrzucona, pierwszorzędowy punkt końcowy nie różni się istotnie od badania ANGIOTAX, a leczenie oparte na protokole nie zostanie uznane za lepsze. Jeżeli hipoteza zerowa zostanie odrzucona, pierwszorzędowy punkt końcowy znacząco różni się od badania ANGIOTAX, a leczenie zgodne z protokołem zostaje uznane za lepsze po dalszym rozważeniu drugorzędowych punktów końcowych. W tym przypadku rozpatrzony zostanie wniosek o zatwierdzenie terapii skojarzonej pembrolizumabem i lenwatynibem w celu rozszerzenia wskazań do leczenia nieresekcyjnego mięsaka naczynioruchowego skóry.