Pembrolizumab plus lenvatinib bij niet-reseceerbare cutane angiosarcoompatiënten (PLAS)

Dit is een multicenter, eenarmig, door de onderzoeker geïnitieerd fase II klinisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van behandeling met pembrolizumab plus lenvatinib te evalueren bij patiënten met inoperabel cutaan angiosarcoom (WHO Classification of Skin Tumors 4e editie).

In Japan bestaat de eerstelijnsbehandeling voor cutaan angiosarcoom uit chirurgische resectie met radiotherapie voor patiënten met beperkte en volledig reseceerbare laesies en chemotherapie alleen of met radiotherapie voor patiënten met inoperabele laesies. Paclitaxel wordt veel gebruikt voor chemotherapie op basis van de ANGIOTAX-studie. De prognose van Japanse patiënten met cutaan angiosarcoom is echter nog steeds slecht, met een gemiddelde overlevingstijd van 19,52 maanden en een 5-jaarsoverleving van 9%. De ontwikkeling van een nieuw therapeutisch regime is een dringende taak om de prognose van dergelijke patiënten te verbeteren; Door het bedrijf gesponsorde klinische onderzoeken voor deze ziekte worden echter niet actief uitgevoerd, aangezien cutaan angiosarcoom een ​​zeldzame vorm van kanker is. Om bovengenoemde redenen is het uitvoeren van dit onderzoek als een door de onderzoeker geïnitieerde klinische proef belangrijk. De klinische hypothese van deze studie is: "de werkzaamheid van de combinatietherapie met pembrolizumab plus lenvatinib overtreft de ANGIOTAX-studie wat betreft het primaire eindpunt van het responspercentage, en de werkzaamheid en veiligheid zijn aanwezig en verwachten resultaten bij de secundaire eindpunten." Volgens een epidemiologisch onderzoek naar huidkanker op basis van de National Cancer Registry bedroeg het totale aantal geregistreerde cutane angiosarcoom in 2016 en 2017 993, met een gemiddelde jaarlijkse registratie van 497 gevallen. Cutaan angiosarcoom is een zeer zeldzame vorm van kanker en het is onmogelijk om voldoende deelnemers te vinden om een ​​gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie uit te voeren. Daarom is dit onderzoek opgezet als een eenarmig onderzoek. Het resultaat van een fase II-onderzoek (Alliance A091902) met cabozantinib + nivolumab voor gevorderd angiosarcoom dat eerder werd behandeld met een op taxaan gebaseerd regime, werd gerapporteerd op ASCO 2023, en het algehele responspercentage voor cutaan angiosarcoom (N=13) was 54% onder de Er zijn 22 zaken geregistreerd voor het proces. Er wordt verwacht dat er in dit onderzoek ook een hoog responspercentage zal worden behaald met een soortgelijk regime. Aangezien dit een eenarmige studie is voor zeldzame kanker, wordt verwacht dat in aanmerking komende patiënten die toestemming geven, vrijwel volledig zullen worden geïncludeerd, waardoor het onwaarschijnlijk is dat er sprake zal zijn van selectiebias. Het primaire eindpunt van deze studie is het responspercentage, een gebruikelijk eindpunt in fase II-onderzoeken. Aangezien het responspercentage in het ANGIOTAX-onderzoek 18% bedroeg, wordt het drempelresponspercentage voor dit onderzoek vastgesteld op 18%, het verwachte responspercentage op 35%, het significantieniveau op 0,05 en het statistische onderscheidingsvermogen op 0,70. Volgens het drempelresponspercentage, het verwachte responspercentage, het significantieniveau en de statistische kracht van dit onderzoek zal het aantal deelnemers dat nodig is voor de analyse 35 zijn. Het geplande aantal in te schrijven deelnemers werd vastgesteld op 38, waarbij werd geanticipeerd op enkele uitval. In de ANGIOTAX-studie waren 11 van de 30 ingeschreven deelnemers eerder behandeld met chemotherapie, en 19 waren onbehandeld. Om de vergelijkbaarheid met het onderzoek te garanderen, is het maximale aantal eerder behandelde en onbehandelde deelnemers dat aan dit onderzoek kan deelnemen vastgesteld op respectievelijk 13 en 25. Het ANGIOTAX-onderzoek rapporteerde dat de progressievrije overleving in de tweede cyclus (10 van de 13 eerder behandelde, 13 van de 14 onbehandelde) en de mediane overlevingstijd (p=0,37 volgens log-rank test) vergelijkbaar waren tussen eerder behandelde en onbehandelde patiënten. Als ten minste drie gevallen van volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) niet worden bevestigd tijdens de 12 weken durende werkzaamheidsevaluatie bij de eerste 20 deelnemers van de geplande 38, zal de protocolbehandeling als niet effectief genoeg worden beschouwd en zal vroegtijdig Beëindiging van de studie zal worden besproken. Pembrolizumab en lenvatinib zijn in Japan niet-goedgekeurde geneesmiddelen voor cutaan angiosarcoom en kunnen niet worden gebruikt door de ziektekostenverzekering. Deelnemers die aan dit onderzoek deelnamen, krijgen de mogelijkheid om een ​​behandeling te krijgen met de off-label geneesmiddelen pembrolizumab en lenvatinib. Omdat de werkzaamheid en veiligheid van de combinatietherapie met pembrolizumab en lenvatinib voor cutaan angiosarcoom onduidelijk zijn, is het onbekend of er klinische voordelen zoals tumorkrimp en verlenging van de prognose zullen worden verkregen. Hoewel het kankertype anders is, is echter gemeld dat de combinatie van lenvatinib en een anti-PD-1-antilichaam een ​​verhoogde remming van de tumorgroei liet zien in niercelcarcinoomcellijnen vergeleken met de enkelvoudige toediening van lenvatinib of een anti-PD-1-antilichaam. 1 antilichaam. Bovendien is gesuggereerd dat lenvatinib het aandeel geactiveerde cytotoxische T-cellen in de lymfeklieren verhoogt en het aandeel TAM, een immunosuppressieve cel, in tumorweefsel vermindert. Omdat lenvatinib met een anti-PD-1-antilichaam de antitumorale immuunrespons kan versterken, wordt verwacht dat de combinatie van pembrolizumab en lenvatinib het therapeutische effect bij cutaan angiosarcoom verder kan versterken. Pembrolizumab en lenvatinib kunnen acute of late toxiciteiten veroorzaken, waaronder immuungerelateerde bijwerkingen, wat verwachte nadelen zijn van deelname aan dit onderzoek. Inclusie-/uitsluitingscriteria en criteria voor aanpassing van de behandeling werden zorgvuldig overwogen om de impact van dergelijke toxiciteiten te minimaliseren. Het combinatieregime van pembrolizumab en lenvatinib werd bepaald op basis van het fase 1b-gedeelte van fase 1b/2-onderzoek 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 was primair gericht op het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de fase II aanbevolen dosis (RP2D) van lenvatinib in combinatie met pembrolizumab 200 mg IV Q3W (behandelingsdosis voor alle goedgekeurde indicaties aan het begin van 111/KEYNOTE-146). 146 proef). De initiële dosis lenvatinib was 24 mg eenmaal daags (de startdosis die momenteel is goedgekeurd als monotherapie voor gedifferentieerd schildkliercarcinoom) en werd oraal toegediend. Aan het fase 1b-gedeelte van de studie namen 13 deelnemers deel (pembrolizumab 200 mg IV Q3W plus lenvatinib 24 mg QD: n = 3; pembrolizumab 200 mg plus lenvatinib 20 mg QD: n = 10). Van de proefpersonen hadden er 8 niercelcarcinoom, twee niet-kleincellige longkanker, twee endometriumkanker en één melanoom. Er traden twee dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) op bij gebruik van pembrolizumab 200 mg Q3W plus lenvatinib 24 mg QD (één deelnemer ervoer graad 3 gewrichtspijn en de andere graad 3 uitputting). Er werd geen DLT waargenomen bij pembrolizumab 200 mg Q3W plus lenvatinib 20 mg QD. Dienovereenkomstig werd de RP2D van combinatietherapie bepaald als pembrolizumab 200 mg Q3W plus lenvatinib 20 mg QD. De RP2D werd in de fase II-studie beoordeeld op werkzaamheid en veiligheid. Gebaseerd op het bemoedigende antitumoreffect en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel gevonden bij meerdere tumortypen in het 111/KEYNOTE-146-onderzoek, zijn er twee Fase III-onderzoeken, 309/KEYNOTE-775 en 307/KEYNOTE-581, gestart en zijn er combinaties van geneesmiddelen ontwikkeld. is in meerdere regio’s goedgekeurd voor de behandeling van deze tumortypen. Eén cursus van deze studie duurt 21 dagen. De lengte van elke cursus wordt niet verlengd of ingekort. Na bevestiging dat de deelnemer niet onder een van de criteria voor beëindiging of schorsing valt, wordt 200 mg pembrolizumab intraveneus toegediend op dag 1 van elke kuur in een poliklinische setting. De intraveneuze injectie duurt 30 minuten, met een tijdsduur van -5 tot +10 minuten. Als pembrolizumab niet kan worden toegediend (bijvoorbeeld omdat de deelnemer aan de schorsingscriteria voldoet), zal de toediening ervan worden heroverwogen op dag 1 van de volgende kuur. Deelnemers nemen eenmaal daags 20 mg lenvatinib-capsule oraal (van dag 1 tot 21 van elke kuur). Op de dagen waarop de deelnemer zowel pembrolizumab als lenvatinib krijgt, kan elk geneesmiddel eerst worden toegediend. Lenvatinib moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen, ongeacht of het met of zonder voedsel of onderzoek wordt ingenomen, vóór/na/tussen de maaltijden. De dosis pembrolizumab in dit onderzoek is slechts één niveau, 200 mg. Lenvatinib wordt gestart met een dosis van 20 mg eenmaal daags, die geleidelijk wordt afgebouwd naar 14 mg, 10 mg en 8 mg als de deelnemer onder een van de dosisverlagingscriteria valt. De minimale dosis lenvatinib is 8 mg eenmaal daags, en een lagere dosis mag niet worden geaccepteerd. Het voltooien van de protocolbehandeling wordt gedefinieerd als het voltooien van 35 kuren pembrolizumab en/of lenvatinib. Tumorbeoordeling wordt uitgevoerd tijdens de screeningperiode, elke 6 weken vanaf de start van het protocolonderzoek tot 24 weken, en elke 12 weken daarna, door middel van CT, MRI of visuele inspectie (kleurenfoto). Voor de daaropvolgende beoordelingen moeten de modaliteit en beeldvormingsomstandigheden die bij de screening worden gebruikt, worden gebruikt. Beeldvormingstests of visuele inspecties moeten worden voortgezet totdat de algemene respons omslaat naar PD of de behandeling na het onderzoek begint. Als de algehele respons van CR of PR voor het eerst werd gedetecteerd, moet de volgende beeldvormende test of visuele inspectie ter bevestiging vier weken na die dag of later worden uitgevoerd. Tijdens de registratieperiode zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om te beoordelen of het responspercentage lager is dan verwacht en om te bepalen of de inschrijving moet worden stopgezet (en het onderzoek moet worden beëindigd vanwege ineffectiviteit). De tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd volgens een SWOG-ontwerp in twee fasen. In de eerste fase wordt de inschrijving opgeschort wanneer de 20e patiënt wordt ingeschreven, en worden de gegevens, zoals de responsevaluatie die wordt gebruikt voor de tussentijdse analyse, gedurende ongeveer 12 weken na de inschrijving van de 20e patiënt vergrendeld. Zelfs als de 20e patiënt 12 weken na aanvang van de behandeling niet wordt geëvalueerd, wordt de timing van de datavergrendeling niet gewijzigd. De beste algehele respons uit de centrale beoordeling zal worden gebruikt om het responspercentage in de tussentijdse analyse te berekenen. De FAS op het moment van de tussentijdse analyse is de geanalyseerde populatie. Na vaststelling van de gegevens over de beste algehele respons door centrale beoordeling, zes maanden na het einde van de registratieperiode, zal een analyse voornamelijk op het primaire eindpunt worden uitgevoerd (de hoofdanalyse). De geanalyseerde populatie zal FAS zijn. De hoofdanalyse heeft tot doel vast te stellen of de behandeling met pembrolizumab plus lenvatinib voldoende effectief is, op basis van het primaire eindpunt van het totale responspercentage door middel van centrale beoordeling.Als de nulhypothese "het werkelijke responspercentage ligt onder het drempelresponspercentage (18%)" niet wordt verworpen, verschilt het primaire eindpunt niet significant van het ANGIOTAX-onderzoek, en zal de protocolbehandeling niet als superieur worden beschouwd. Als de nulhypothese wordt verworpen, verschilt het primaire eindpunt aanzienlijk van het ANGIOTAX-onderzoek en wordt de protocolbehandeling als superieur beschouwd na verdere overweging van de secundaire eindpunten. In dit geval zal de aanvraag tot goedkeuring van de combinatietherapie van pembrolizumab en lenvatinib ter uitbreiding van de indicaties voor de behandeling van inoperabel cutaan angiosarcoom worden overwogen.