Pembrolizumab más lenvatinib en pacientes con angiosarcoma cutáneo irresecable (PLAS)

Este es un ensayo clínico de fase II multicéntrico, de un solo grupo, iniciado por un investigador para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia con pembrolizumab más lenvatinib en pacientes con angiosarcoma cutáneo irresecable (Clasificación de tumores de piel de la OMS, cuarta edición).

En Japón, el tratamiento de primera línea para el angiosarcoma cutáneo es la resección quirúrgica con radioterapia para pacientes con lesiones limitadas y completamente resecables y quimioterapia sola o con radioterapia para pacientes con lesiones irresecables. Paclitaxel se usa ampliamente para quimioterapia según el ensayo ANGIOTAX. Sin embargo, el pronóstico de los pacientes japoneses con angiosarcoma cutáneo sigue siendo malo, con un tiempo de supervivencia medio de 19,52 meses y una supervivencia a 5 años del 9%. El desarrollo de un nuevo régimen terapéutico es una tarea urgente para mejorar el pronóstico de estos pacientes; sin embargo, los ensayos clínicos patrocinados por la empresa para esta enfermedad no se llevan a cabo activamente ya que el angiosarcoma cutáneo es un cáncer poco común. Por las razones anteriores, es importante realizar este estudio como un ensayo clínico iniciado por un investigador. La hipótesis clínica de este estudio es "la eficacia de la terapia combinada de pembrolizumab más lenvatinib supera al ensayo ANGIOTAX en el criterio de valoración principal de la tasa de respuesta, y la eficacia y seguridad presentan resultados esperados en los criterios de valoración secundarios". Según una encuesta epidemiológica de cáncer de piel basada en el Registro Nacional de Cáncer, el número total de angiosarcomas cutáneos registrados en 2016 y 2017 fue de 993, con un registro promedio anual de 497 casos. El angiosarcoma cutáneo es un cáncer muy raro y es imposible conseguir suficientes participantes para realizar un ensayo clínico controlado aleatorio. Por tanto, este estudio está diseñado como un estudio de un solo brazo. El resultado de un estudio de fase II (Alliance A091902) de cabozantinib + nivolumab para angiosarcoma avanzado previamente tratado con un régimen basado en taxanos se informó en ASCO 2023, y la tasa de respuesta general para angiosarcoma cutáneo (N=13) fue del 54 % entre los 22 casos registrados al juicio. Se espera que también se obtenga una alta tasa de respuesta en este estudio con respecto a un régimen similar. Dado que se trata de un estudio de un solo grupo para cánceres raros, se espera que los pacientes elegibles que den su consentimiento sean inscritos de forma casi exhaustiva, por lo que es poco probable que se produzca un sesgo de selección. El criterio de valoración principal de este estudio es la tasa de respuesta, un criterio de valoración común en los ensayos de fase II. Dado que la tasa de respuesta en el ensayo ANGIOTAX fue del 18 %, la tasa de respuesta umbral para este ensayo se establecerá en 18 %, la tasa de respuesta esperada en 35 %, el nivel de significancia en 0,05 y el poder estadístico en 0,70. Según la tasa de respuesta umbral de este estudio, la tasa de respuesta esperada, el nivel de significancia y el poder estadístico, el número de participantes necesarios para el análisis será 35. El número previsto de participantes que se inscribirían se fijó en 38, previendo algunos abandonos. En el ensayo ANGIOTAX, 11 participantes de los 30 inscritos recibieron tratamiento previo con quimioterapia y 19 no recibieron tratamiento. Para garantizar la comparabilidad con el ensayo, el número máximo de participantes previamente tratados y no tratados que se inscribirán en este estudio se establece en 13 y 25, respectivamente. El estudio ANGIOTAX informó que la supervivencia libre de progresión en el segundo ciclo (10 de 13 tratados previamente, 13 de 14 no tratados) y el tiempo medio de supervivencia (p=0,37 mediante la prueba de rango logarítmico) fueron similares entre los pacientes tratados previamente y los no tratados. Si al menos tres casos de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP) no se confirman en la evaluación de eficacia de 12 semanas en los primeros 20 participantes de los 38 planificados, el tratamiento del protocolo se considerará no lo suficientemente efectivo y se considerará temprano. Se discutirá la terminación del estudio. Pembrolizumab y lenvatinib son medicamentos no aprobados para el angiosarcoma cutáneo en Japón y no pueden utilizarse en el plan de seguro médico. Los participantes inscritos en este estudio tendrán la oportunidad de recibir tratamiento con medicamentos no autorizados como pembrolizumab y lenvatinib. Dado que la eficacia y seguridad de la terapia combinada de pembrolizumab y lenvatinib para el angiosarcoma cutáneo no están claras, se desconoce si se obtendrán beneficios clínicos como la reducción del tumor y la extensión del pronóstico. Sin embargo, aunque el tipo de cáncer es diferente, se ha informado que la combinación de lenvatinib y un anticuerpo anti-PD-1 mostró una mayor inhibición del crecimiento tumoral en líneas celulares de carcinoma de células renales en comparación con la administración única de lenvatinib o un anticuerpo anti-PD-1. 1 anticuerpo. Además, se ha sugerido que lenvatinib aumenta la proporción de células T citotóxicas activadas en los ganglios linfáticos y reduce la proporción de TAM, una célula inmunosupresora, en el tejido tumoral. Dado que lenvatinib con un anticuerpo anti-PD-1 puede mejorar la respuesta inmune antitumoral, se anticipa que la combinación de pembrolizumab y lenvatinib puede mejorar aún más el efecto terapéutico en el angiosarcoma cutáneo. Pembrolizumab y lenvatinib pueden causar toxicidades agudas o tardías, incluidos eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, que son desventajas esperadas de participar en este estudio. Se consideraron cuidadosamente los criterios de inclusión/exclusión y los criterios de modificación del tratamiento para minimizar el impacto de dichas toxicidades. El régimen de combinación de pembrolizumab y lenvatinib se determinó con base en la parte de fase 1b del ensayo de fase 1b/2 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 tenía como objetivo principal determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis recomendada de fase II (RP2D) de lenvatinib en combinación con pembrolizumab 200 mg IV cada 3 semanas (dosis de tratamiento para todas las indicaciones aprobadas al comienzo de 111/KEYNOTE- 146 juicio). La dosis inicial de lenvatinib fue de 24 mg una vez al día (la dosis inicial actualmente aprobada como monoterapia para el carcinoma diferenciado de tiroides) y se administró por vía oral. La parte de la Fase 1b del ensayo inscribió a 13 participantes (pembrolizumab 200 mg IV cada 3 semanas más lenvatinib 24 mg una vez al día: n = 3; pembrolizumab 200 mg más lenvatinib 20 mg una vez al día: n = 10). Entre los sujetos, 8 tenían carcinoma de células renales, dos cáncer de pulmón de células no pequeñas, dos cáncer de endometrio y un melanoma. Se produjeron dos toxicidades limitantes de la dosis (DLT) con 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas más lenvatinib 24 mg una vez al día (un participante experimentó dolor articular de grado 3 y el otro agotamiento de grado 3). No se observó DLT con pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas más lenvatinib 20 mg una vez al día. En consecuencia, la RP2D de la terapia combinada se determinó como pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas más lenvatinib 20 mg una vez al día. Se evaluó la eficacia y seguridad del RP2D en el estudio de fase II. Basado en el alentador efecto antitumoral y un perfil de seguridad tolerable encontrado en múltiples tipos de tumores en el ensayo 111/KEYNOTE-146, se han iniciado dos ensayos de Fase III, 309/KEYNOTE-775 y 307/KEYNOTE-581, y se han iniciado combinaciones de medicamentos. ha sido aprobado en múltiples regiones para el tratamiento de estos tipos de tumores. Un curso de este estudio se fija en 21 días. La duración de cada curso no se ampliará ni acortará. Después de la confirmación de que el participante no cumple con ninguno de los criterios de terminación o suspensión, se administran 200 mg de pembrolizumab por vía intravenosa el día 1 de cada curso en entornos ambulatorios. La inyección intravenosa dura 30 minutos, con un tiempo de -5 a +10 minutos. Si no se puede administrar pembrolizumab (p. ej., porque el participante cumple con los criterios de suspensión), se reconsiderará su administración el día 1 del siguiente curso. Los participantes toman 20 mg de cápsula de lenvatinib por vía oral, una vez al día (del día 1 al 21 de cada ciclo). En los días en que el participante recibe tanto pembrolizumab como lenvatinib, cualquiera de los fármacos se puede administrar primero. Lenvatinib debe tomarse a la misma hora todos los días posible, independientemente de si se toma con o sin alimentos o examen, antes/después/entre comidas. La dosis de pembrolizumab de este estudio es de solo un nivel, 200 mg. Lenvatinib se inicia con 20 mg una vez al día, que se reducirán gradualmente a 14 mg, 10 mg y 8 mg si el participante se encuentra dentro de alguno de los criterios de reducción de dosis. La dosis mínima de lenvatinib es de 8 mg una vez al día y no se debe aceptar una dosis más baja. La finalización del tratamiento del protocolo se define como completar 35 ciclos de pembrolizumab y/o lenvatinib. La evaluación del tumor se realiza durante el período de detección, cada 6 semanas desde el inicio del estudio del protocolo hasta las 24 semanas, y cada 12 semanas posteriormente, mediante tomografía computarizada, resonancia magnética o inspección visual (fotografía en color). La modalidad y las condiciones de imagen utilizadas en el cribado deben utilizarse para las evaluaciones consecutivas. Las pruebas de imagen o las inspecciones visuales deben continuar hasta que la respuesta general se convierta en EP o comience el tratamiento posterior al estudio. Si la respuesta general de CR o PR se detectó por primera vez, la siguiente prueba de imagen o inspección visual para confirmación debe realizarse 4 semanas después de ese día o más tarde. Se realizará un análisis intermedio durante el período de registro para evaluar si la tasa de respuesta es inferior a la esperada y determinar si se debe suspender la inscripción (y finalizar el estudio debido a su ineficacia). El análisis intermedio se realizará de acuerdo con un diseño SWOG de dos etapas. En la primera etapa, la inscripción se suspende cuando se inscribe al vigésimo paciente, y los datos, como la evaluación de la respuesta utilizada para el análisis intermedio, se bloquearán durante aproximadamente 12 semanas después de la inscripción del vigésimo paciente. Incluso si el vigésimo paciente no es evaluado 12 semanas después del inicio del tratamiento, el momento del bloqueo de datos no cambiará. La mejor respuesta general de la revisión central se utilizará para calcular la tasa de respuesta en el análisis intermedio. La FAS en el momento del análisis intermedio es la población analizada. Después de la fijación de los datos sobre la mejor respuesta general mediante una revisión central 6 meses después del final del período de registro, se realizará un análisis principalmente del criterio de valoración principal (el análisis principal). La población analizada será FAS. El análisis principal tiene como objetivo determinar si la terapia con pembrolizumab más lenvatinib es suficientemente eficaz utilizando el criterio de valoración principal de la tasa de respuesta general mediante revisión central.Si no se rechaza la hipótesis nula "la tasa de respuesta verdadera está por debajo de la tasa de respuesta umbral (18%)", el criterio de valoración principal no es significativamente diferente del ensayo ANGIOTAX y el tratamiento del protocolo no se considerará superior. Si se rechaza la hipótesis nula, el criterio de valoración principal difiere significativamente del ensayo ANGIOTAX y el tratamiento del protocolo se considera superior después de una consideración adicional de los criterios de valoración secundarios. En este caso, se considerará la solicitud de aprobación de la terapia combinada de pembrolizumab y lenvatinib para ampliar las indicaciones en el tratamiento del angiosarcoma cutáneo irresecable.