Pembrolitsumab Plus lenvatinibi ei-leikkauskelpoisilla ihon angiosarkoomapotilailla (PLAS)

Tämä on monikeskus, yksihaarainen, tutkijan aloittama vaiheen II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan pembrolitsumabin ja lenvatinibihoidon tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on ei-leikkattava ihon angiosarkooma (WHO:n ihokasvainten luokittelu, 4. painos).

Japanissa ihon angiosarkooman ensisijainen hoito on kirurginen resektio sädehoidolla potilaille, joilla on rajoitettuja ja täysin resekoitavissa olevia vaurioita, sekä kemoterapiaa yksinään tai sädehoitoa potilaille, joilla on ei-leikkausvaurioita. Paklitakselia käytetään laajalti kemoterapiassa ANGIOTAX-tutkimuksen perusteella. Ihon angiosarkoomaa sairastavien japanilaisten potilaiden ennuste on kuitenkin edelleen huono, keskimääräinen eloonjäämisaika on 19,52 kuukautta ja 5 vuoden eloonjäämisaika 9 %. Uuden hoito-ohjelman kehittäminen on kiireellinen tehtävä tällaisten potilaiden ennusteen parantamiseksi. Yrityksen tukemia kliinisiä tutkimuksia tämän taudin varalta ei kuitenkaan tehdä aktiivisesti, koska ihon angiosarkooma on harvinainen syöpä. Edellä mainituista syistä tämän tutkimuksen suorittaminen tutkijan aloittamana kliinisenä tutkimuksena on tärkeää. Tämän tutkimuksen kliininen hypoteesi on "pembrolitsumabin ja lenvatinibin yhdistelmähoidon tehokkuus ylittää ANGIOTAX-tutkimuksen ensisijaisessa vastesuhteen päätepisteessä, ja teho ja turvallisuus ovat odotettavissa olevia tuloksia toissijaisissa päätepisteissä". Kansalliseen syöpärekisteriin perustuvan ihosyövän epidemiologisen tutkimuksen mukaan vuosina 2016 ja 2017 rekisteröitiin yhteensä 993 ihon angiosarkoomaa ja keskimäärin 497 tapausta vuodessa. Ihon angiosarkooma on erittäin harvinainen syöpä, ja on mahdotonta saada tarpeeksi osallistujia suorittamaan satunnaistettua kontrolloitua kliinistä tutkimusta. Siksi tämä tutkimus on suunniteltu yhden käden tutkimukseksi. Vaiheen II tutkimuksen (Alliance A091902) tulos edenneen angiosarkooman ja nivolumabin kabotsantinibistä ja nivolumabista, jota oli aiemmin hoidettu taksaanipohjaisella hoito-ohjelmalla, raportoitiin ASCO 2023:ssa, ja ihon angiosarkooman (N=13) kokonaisvasteprosentti oli 54 %. Oikeudenkäyntiin kirjattiin 22 tapausta. On odotettavissa, että myös tässä tutkimuksessa saavutetaan korkea vasteprosentti samanlaisella hoito-ohjelmalla. Koska tämä on yksihaarainen harvinaisen syövän tutkimus, suostumuksensa antavien kelpoisten potilaiden odotetaan olevan mukana lähes kattavasti, joten valintaharhaa ei todennäköisesti tapahdu. Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on vasteprosentti, joka on yleinen päätetapahtuma vaiheen II tutkimuksissa. Koska vasteprosentti ANGIOTAX-tutkimuksessa oli 18 %, tämän tutkimuksen kynnysvasteprosentti asetetaan 18 %:ksi, odotettu vasteaste 35 %, merkitsevyystaso 0,05 ja tilastollinen teho 0,70. Tämän tutkimuksen kynnysvasteen, odotetun vastausprosentin, merkitsevyystason ja tilastollisen tehon mukaan analyysiin tarvitaan 35 osallistujaa. Ilmoittautuvien osallistujamääräksi asetettiin 38 henkilöä, mikä ennakoi joitakin keskeytyksiä. ANGIOTAX-tutkimuksessa 11 osallistujaa 30 osallistuneesta oli aiemmin hoidettu kemoterapialla ja 19 oli hoitamatta. Vertailukelpoisuuden varmistamiseksi tutkimuksen kanssa tähän tutkimukseen osallistuvien aiemmin hoidettujen ja hoitamattomien osallistujien enimmäismääräksi on asetettu 13 ja 25 henkilöä. ANGIOTAX-tutkimus raportoi, että etenemisvapaa eloonjääminen toisella syklillä (10 13:sta aiemmin hoidetusta, 13 14:stä hoitamattomasta) ja mediaanieloonjäämisaika (p=0,37 log-rank-testillä) olivat samanlaiset aiemmin hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden välillä. Jos vähintään kolmea täydellistä vastetta (CR) tai osittaista vastetta (PR) ei vahvisteta 12 viikon tehon arvioinnissa ensimmäisellä 20 osallistujalla suunnitellusta 38:sta, protokollahoitoa ei pidetä riittävän tehokkaana ja varhaisena. keskustellaan tutkimuksen lopettamisesta. Pembrolitsumabi ja lenvatinibi ovat Japanissa hyväksymättömiä lääkkeitä ihon angiosarkooman hoitoon, eikä niitä voida käyttää sairausvakuutusjärjestelmässä. Tähän tutkimukseen osallistuvilla osallistujilla on mahdollisuus saada hoitoa pembrolitsumabin ja lenvatinibin lääkkeillä. Koska pembrolitsumabin ja lenvatinibin yhdistelmähoidon tehokkuus ja turvallisuus ihon angiosarkooman hoidossa on epäselvä, ei tiedetä, saavutetaanko kliinisiä etuja, kuten kasvaimen kutistumista ja ennusteen pidentymistä. Vaikka syöpätyyppi on erilainen, on kuitenkin raportoitu, että lenvatinibin ja anti-PD-1-vasta-aineen yhdistelmä osoitti tehostunutta kasvaimen kasvun estoa munuaissolukarsinoomasolulinjoissa verrattuna lenvatinibin tai anti-PD-1-vasta-aineen kerta-antoon verrattuna. 1 vasta-aine. Lisäksi on ehdotettu, että lenvatinibi lisää aktivoituneiden sytotoksisten T-solujen osuutta imusolmukkeissa ja vähentää TAM:n, immunosuppressiivisen solun, osuutta kasvainkudoksessa. Koska lenvatinibi yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa voi tehostaa kasvainten vastaista immuunivastetta, pembrolitsumabin ja lenvatinibin yhdistelmän odotetaan voivan edelleen tehostaa terapeuttista vaikutusta ihon angiosarkoomassa. Pembrolitsumabi ja lenvatinibi voivat aiheuttaa akuutteja tai myöhäisiä toksisuuksia, mukaan lukien immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia, jotka ovat tähän tutkimukseen osallistumisen haittoja. Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit ja hoidon muuttamiskriteerit harkittiin huolellisesti tällaisten toksisuuksien vaikutusten minimoimiseksi. Pembrolitsumabin ja lenvatinibin yhdistelmähoito määritettiin faasin 1b/2 tutkimuksen 111/KEYNOTE-146 vaiheen 1b osan perusteella. 111/KEYNOTE-146 pyrittiin ensisijaisesti määrittämään lenvatinibin suurin siedetty annos (MTD) ja vaiheen II suositeltu annos (RP2D) yhdessä pembrolitsumabin kanssa 200 mg IV Q3W (hoitoannos kaikille hyväksytyille käyttöaiheille 111/KEYNOTE- alussa). 146 kokeilu). Lenvatinibin aloitusannos oli 24 mg QD (aloitusannos, joka on tällä hetkellä hyväksytty monoterapiana erilaistuneen kilpirauhassyövän hoidossa) ja se annettiin suun kautta. Kokeen vaiheen 1b osaan osallistui 13 osallistujaa (pembrolitsumabi 200 mg IV Q3 plus lenvatinibi 24 mg QD: n = 3; pembrolitsumabi 200 mg plus lenvatinibi 20 mg QD: n = 10). Koehenkilöistä 8:lla oli munuaissolusyöpä, kaksi ei-pienisoluista keuhkosyöpää, kaksi kohdun limakalvosyöpää ja yksi melanooma. Kaksi annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ilmeni käytettäessä pembrolitsumabia 200 mg Q3W ja lenvatinibia 24 mg QD (yksi osallistuja koki asteen 3 nivelkipua ja toinen asteen 3 uupumusta). DLT:tä ei havaittu käytettäessä pembrolitsumabia 200 mg Q3W plus lenvatinibi 20 mg QD. Vastaavasti yhdistelmähoidon RP2D määritettiin pembrolitsumabina 200 mg Q3W plus lenvatinibi 20 mg QD. RP2D:n tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen II tutkimuksessa. 111/KEYNOTE-146-tutkimuksessa useissa kasvaintyypeissä havaitun rohkaisevan antituumorivaikutuksen ja siedettävän turvallisuusprofiilin perusteella on aloitettu kaksi vaiheen III tutkimusta, 309/KEYNOTE-775 ja 307/KEYNOTE-581, ja lääkeyhdistelmiä on tehty. hyväksytty useilla alueilla näiden kasvaintyyppien hoitoon. Yksi tämän tutkimuksen kurssi on 21 päivää. Jokaisen kurssin pituutta ei pidennetä tai lyhennetä. Sen jälkeen kun on varmistettu, että osallistuja ei täytä minkään keskeyttämisen tai keskeyttämisen kriteeriä, 200 mg pembrolitsumabia annetaan laskimoon jokaisen kurssin ensimmäisenä päivänä avohoidossa. Laskimonsisäinen injektio kestää 30 minuuttia, ja sen käyttöaika on -5 - +10 minuuttia. Jos pembrolitsumabia ei voida antaa (esim. koska osallistuja täyttää keskeytyskriteerit), sen antamista harkitaan uudelleen seuraavan kurssin ensimmäisenä päivänä. Osallistujat ottavat 20 mg lenvatinibikapselia suun kautta kerran päivässä (jokaisen kurssin 1.–21. päivänä). Niinä päivinä, jolloin osallistuja saa sekä pembrolitsumabia että lenvatinibia, kumpi tahansa lääke voidaan antaa ensin. Lenvatinibi tulee ottaa samaan aikaan joka päivä, riippumatta siitä, otetaanko se ruuan tai tutkimuksen yhteydessä vai ilman, ennen aterioita, aterioiden jälkeen/välillä. Tämän tutkimuksen pembrolitsumabin annos on vain yksi taso, 200 mg. Lenvatinibi aloitetaan annoksella 20 mg QD, jota vähennetään asteittain 14 mg:aan, 10 mg:aan ja 8 mg:aan, jos osallistuja täyttää jonkin annoksen pienentämiskriteerin. Lenvatinibin vähimmäisannos on 8 mg QD, eikä pienempää annosta tule hyväksyä. Protokollahoidon loppuun saattaminen määritellään 35 pembrolitsumabi- ja/tai lenvatinibihoitojakson suorittamiseksi. Kasvainarviointi suoritetaan seulontajakson aikana 6 viikon välein protokollatutkimuksen aloittamisesta 24 viikkoon ja 12 viikon välein sen jälkeen TT:llä, MRI:llä tai visuaalisella tarkastuksella (värivalokuva). Peräkkäisissä arvioinneissa tulee käyttää seulonnassa käytettyjä modaliteetti- ja kuvantamisolosuhteita. Kuvantamistestejä tai visuaalisia tarkastuksia tulee jatkaa, kunnes kokonaisvaste muuttuu PD:ksi tai tutkimuksen jälkeinen hoito alkaa. Jos CR:n tai PR:n kokonaisvaste havaittiin ensimmäisen kerran, seuraava kuvantamistesti tai visuaalinen tarkastus varmistusta varten tulee suorittaa 4 viikkoa kyseisen päivän jälkeen tai myöhemmin. Rekisteröintijakson aikana tehdään välianalyysi sen arvioimiseksi, onko vastausprosentti odotettua alhaisempi, ja määritetään, pitäisikö ilmoittautuminen lopettaa (ja lopettaa tutkimus tehottomuuden vuoksi). Välianalyysi tehdään SWOG:n kaksivaiheisen suunnittelun mukaisesti. Ensimmäisessä vaiheessa ilmoittautuminen keskeytyy, kun 20. potilas otetaan mukaan, ja tiedot, kuten välianalyysissä käytetty vastearviointi, lukitaan noin 12 viikoksi 20. potilaan rekisteröinnin jälkeen. Vaikka 20. potilasta ei arvioitaisi 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, datalukituksen ajoitus ei muutu. Välianalyysin vastausprosentin laskemiseen käytetään keskitetyn arvioinnin parasta kokonaisvastausta. FAS välianalyysin aikaan on analysoitu populaatio. Sen jälkeen kun tiedot parhaasta kokonaisvasteesta on vahvistettu keskitetyllä arvioinnilla 6 kuukautta rekisteröintijakson päättymisen jälkeen, suoritetaan analyysi pääasiassa ensisijaisesta päätetapahtumasta (pääanalyysi). Analysoitava populaatio on FAS. Pääanalyysin tarkoituksena on määrittää, onko pembrolitsumabi- ja lenvatinibihoito riittävän tehokas käyttämällä ensisijaisena päätetapahtumana kokonaisvasteprosenttia keskitetyllä arvioinnilla.Jos nollahypoteesia "todellinen vasteprosentti on alle kynnysvasteen (18 %)" ei hylätä, ensisijainen päätepiste ei eroa merkittävästi てANGIOTAX-tutkimuksesta, eikä protokollahoitoa pidetä parempana. Jos nollahypoteesi hylätään, ensisijainen päätetapahtuma eroaa merkittävästi ANGIOTAX-tutkimuksesta, ja protokollahoitoa pidetään parempana, kun toissijaisia ​​päätepisteitä on tarkasteltu tarkemmin. Tässä tapauksessa harkitaan hakemusta pembrolitsumabin ja lenvatinibin yhdistelmähoidon käyttöaiheiden laajentamiseksi ihon angiosarkooman hoitoon, jota ei voida leikata.