Pembrolizumabe mais lenvatinibe em pacientes com angiossarcoma cutâneo irressecável (PLAS)

Este é um ensaio clínico de fase II multicêntrico, de braço único, iniciado pelo investigador para avaliar a eficácia e segurança da terapia com pembrolizumabe mais lenvatinibe em pacientes com angiossarcoma cutâneo irressecável (Classificação de Tumores de Pele da OMS, 4ª edição).

No Japão, o tratamento de primeira linha para o angiossarcoma cutâneo é a ressecção cirúrgica com radioterapia para pacientes com lesões limitadas e completamente ressecáveis ​​e quimioterapia isolada ou com radioterapia para pacientes com lesões irressecáveis. O paclitaxel é amplamente utilizado para quimioterapia com base no ensaio ANGIOTAX. No entanto, o prognóstico dos pacientes japoneses com angiossarcoma cutâneo ainda é ruim, com sobrevida média de 19,52 meses e sobrevida em 5 anos de 9%. O desenvolvimento de um novo regime terapêutico é uma tarefa urgente para melhorar o prognóstico destes pacientes; no entanto, os ensaios clínicos patrocinados pela empresa para esta doença não são conduzidos ativamente, uma vez que o angiossarcoma cutâneo é um câncer raro. Pelas razões acima, é importante conduzir este estudo como um ensaio clínico iniciado pelo investigador. A hipótese clínica deste estudo é "a eficácia da terapia combinada de pembrolizumabe mais lenvatinibe excede o ensaio ANGIOTAX no endpoint primário de taxa de resposta, e a eficácia e segurança apresentam resultados esperados nos endpoints secundários." Segundo levantamento epidemiológico do câncer de pele baseado no Registro Nacional de Câncer, o número total de angiossarcoma cutâneo registrados em 2016 e 2017 foi de 993, com registro médio anual de 497 casos. O angiossarcoma cutâneo é um câncer muito raro e é impossível garantir participantes suficientes para conduzir um ensaio clínico randomizado e controlado. Portanto, este estudo foi concebido como um estudo de braço único. O resultado de um estudo de fase II (Alliance A091902) de cabozantinib + nivolumab para angiossarcoma avançado previamente tratado com um regime à base de taxanos foi relatado na ASCO 2023, e a taxa de resposta global para angiossarcoma cutâneo (N=13) foi de 54% entre os 22 casos registrados para julgamento. Espera-se que uma alta taxa de resposta também seja obtida neste estudo em relação a um regime semelhante. Como este é um estudo de braço único para câncer raro, espera-se que os pacientes elegíveis que derem consentimento sejam inscritos de forma quase abrangente, portanto é improvável que ocorra viés de seleção. O endpoint primário deste estudo é a taxa de resposta, um endpoint comum em ensaios de fase II. Como a taxa de resposta no ensaio ANGIOTAX foi de 18%, a taxa de resposta limite para este ensaio será definida em 18%, a taxa de resposta esperada em 35%, o nível de significância em 0,05 e o poder estatístico em 0,70. De acordo com a taxa limite de resposta deste estudo, taxa de resposta esperada, nível de significância e poder estatístico, o número de participantes necessários para análise será 35. O número previsto de participantes a inscrever foi fixado em 38, antecipando algumas desistências. No ensaio ANGIOTAX, 11 participantes entre os 30 inscritos foram previamente tratados com quimioterapia e 19 não foram tratados. Para garantir a comparabilidade com o ensaio, o número máximo de participantes previamente tratados e não tratados a serem inscritos neste estudo é fixado em 13 e 25, respectivamente. O estudo ANGIOTAX relatou que a sobrevida livre de progressão no segundo ciclo (10 de 13 tratados anteriormente, 13 de 14 não tratados) e o tempo médio de sobrevivência (p=0,37 pelo teste log-rank) foram semelhantes entre pacientes previamente tratados e não tratados. Se pelo menos três casos de resposta completa (CR) ou resposta parcial (RP) não forem confirmados na avaliação de eficácia de 12 semanas nos primeiros 20 participantes dos 38 planejados, o tratamento do protocolo será considerado insuficientemente eficaz, e precoce o término do estudo será discutido. Pembrolizumabe e lenvatinibe são medicamentos não aprovados para angiossarcoma cutâneo no Japão e não podem ser usados ​​no plano de seguro médico. Os participantes inscritos neste estudo terão a oportunidade de receber tratamento com os medicamentos off-label de pembrolizumabe e lenvatinibe. Uma vez que a eficácia e segurança da terapia combinada de pembrolizumabe e lenvatinibe para angiossarcoma cutâneo não são claras, não se sabe se serão obtidos benefícios clínicos, como redução do tumor e extensão do prognóstico. No entanto, embora o tipo de cancro seja diferente, foi relatado que a combinação de lenvatinib e um anticorpo anti-PD-1 mostrou maior inibição do crescimento tumoral em linhas celulares de carcinoma de células renais em comparação com a administração única de lenvatinib ou de um anticorpo anti-PD-1. 1 anticorpo. Além disso, foi sugerido que o lenvatinib aumenta a proporção de células T citotóxicas activadas nos gânglios linfáticos e reduz a proporção de TAM, uma célula imunossupressora, no tecido tumoral. Uma vez que o lenvatinib com um anticorpo anti-PD-1 pode aumentar a resposta imunitária antitumoral, prevê-se que a combinação de pembrolizumab e lenvatinib possa aumentar ainda mais o efeito terapêutico no angiossarcoma cutâneo. Pembrolizumabe e lenvatinibe podem causar toxicidades agudas ou tardias, incluindo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico, que são desvantagens esperadas da participação neste estudo. Os critérios de inclusão/exclusão e os critérios de modificação do tratamento foram cuidadosamente considerados para minimizar o impacto de tais toxicidades. O regime combinado de pembrolizumab e lenvatinib foi determinado com base na parte de fase 1b do ensaio de fase 1b/2 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 teve como objetivo principal determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase II (RP2D) de lenvatinibe em combinação com pembrolizumabe 200 mg IV Q3W (dose de tratamento para todas as indicações aprovadas no início de 111/KEYNOTE- 146 julgamento). A dose inicial de lenvatinib foi de 24 mg QD (a dose inicial atualmente aprovada como monoterapia para carcinoma diferenciado da tiróide) e foi administrada por via oral. A parte da Fase 1b do estudo envolveu 13 participantes (pembrolizumabe 200 mg IV Q3W mais lenvatinibe 24 mg QD: n = 3; pembrolizumabe 200 mg mais lenvatinibe 20 mg QD: n = 10). Entre os indivíduos, 8 tinham carcinoma de células renais, dois cancros do pulmão de células não pequenas, dois cancros do endométrio e um melanoma. Ocorreram duas toxicidades limitantes da dose (DLT) com pembrolizumab 200 mg Q3W mais lenvatinib 24 mg QD (um participante apresentou dor nas articulações de Grau 3 e o outro exaustão de Grau 3). Não foi observada DLT com pembrolizumab 200 mg Q3W mais lenvatinib 20 mg QD. Consequentemente, o RP2D da terapia combinada foi determinado como pembrolizumabe 200 mg Q3W mais lenvatinibe 20 mg QD. O RP2D foi avaliado quanto à eficácia e segurança no estudo de fase II. Com base no efeito antitumoral encorajador e num perfil de segurança tolerável encontrado em vários tipos de tumores no ensaio 111/KEYNOTE-146, foram iniciados dois ensaios de Fase III, 309/KEYNOTE-775 e 307/KEYNOTE-581, e foram iniciadas combinações de medicamentos. foi aprovado em múltiplas regiões para o tratamento desses tipos de tumor. Um curso deste estudo é definido em 21 dias. A duração de cada curso não será estendida ou reduzida. Após a confirmação de que o participante não se enquadra em nenhum dos critérios de encerramento ou suspensão, 200 mg de pembrolizumabe são administrados por via intravenosa no dia 1 de cada curso em ambiente ambulatorial. A injeção intravenosa dura 30 minutos, com margem de -5 a +10 minutos. Se o pembrolizumabe não puder ser administrado (por exemplo, porque o participante atende aos critérios de suspensão), sua administração será reconsiderada no dia 1 do próximo curso. Os participantes tomam 20 mg de cápsula de lenvatinibe por via oral, uma vez ao dia (do dia 1 ao 21 de cada curso). Nos dias em que o participante recebe pembrolizumabe e lenvatinibe, qualquer um dos medicamentos pode ser administrado primeiro. O lenvatinibe deve ser tomado no mesmo horário todos os dias possível, independentemente de ser tomado com ou sem alimentos ou exames, antes/depois/entre as refeições. A dose de pembrolizumabe deste estudo é de apenas um nível, 200 mg. O lenvatinibe é iniciado com 20 mg QD, que será gradualmente reduzido para 14 mg, 10 mg e 8 mg se o participante se enquadrar em algum dos critérios de redução de dose. A dose mínima de lenvatinib é de 8 mg uma vez por dia e uma dose inferior não deve ser aceite. A conclusão do tratamento do protocolo é definida como a conclusão de 35 cursos de pembrolizumabe e/ou lenvatinibe. A avaliação do tumor é realizada durante o período de triagem, a cada 6 semanas desde o início do estudo do protocolo até 24 semanas, e a cada 12 semanas depois, por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou inspeção visual (fotografia colorida). A modalidade e as condições de imagem utilizadas na triagem devem ser utilizadas para as avaliações consecutivas. Os testes de imagem ou inspeções visuais devem ser continuados até que a resposta geral se transforme em DP ou o tratamento pós-estudo seja iniciado. Se a resposta global de CR ou PR for detectada pela primeira vez, o próximo exame de imagem ou inspeção visual para confirmação deverá ser realizado 4 semanas após esse dia ou mais tarde. Uma análise provisória será realizada durante o período de inscrição para avaliar se a taxa de resposta é inferior à esperada e determinar se a inscrição deve ser encerrada (e o estudo encerrado devido à ineficácia). A análise interina será conduzida de acordo com um projeto SWOG em duas etapas. Na 1ª etapa, a inscrição é suspensa quando o 20º paciente for inscrito, e os dados, como avaliação de resposta utilizada para a análise intermediária, ficarão bloqueados por cerca de 12 semanas após a inscrição do 20º paciente. Mesmo que o 20º paciente não seja avaliado 12 semanas após o início do tratamento, o momento do bloqueio de dados não será alterado. A melhor resposta global obtida pela revisão central será utilizada para calcular a taxa de resposta na análise interina. O FAS no momento da análise intermediária é a população analisada. Após a fixação dos dados sobre a melhor resposta global por revisão central, 6 meses após o final do período de registo, será realizada uma análise principalmente do parâmetro de avaliação primário (a análise principal). A população analisada será a FAS. A análise principal visa determinar se a terapêutica com pembrolizumab mais lenvatinib é suficientemente eficaz utilizando o objetivo primário da taxa de resposta global através de revisão central.Se a hipótese nula “a verdadeira taxa de resposta está abaixo da taxa de resposta limite (18%)” não for rejeitada, o endpoint primário não será significativamente diferente do ensaio ANGIOTAX, e o tratamento do protocolo não será considerado superior. Se a hipótese nula for rejeitada, o endpoint primário difere significativamente do ensaio ANGIOTAX, e o tratamento do protocolo é considerado superior após uma análise mais aprofundada dos endpoints secundários. Neste caso, será considerado o pedido de aprovação da terapia combinada de pembrolizumabe e lenvatinibe para ampliar as indicações para tratamento do angiossarcoma cutâneo irressecável.