Pembrolizumab plus Lenvatinib bei Patienten mit inoperablem kutanem Angiosarkom (PLAS)

Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, von Forschern initiierte klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Therapie bei Patienten mit inoperablem kutanem Angiosarkom (WHO-Klassifikation von Hauttumoren, 4. Auflage).

In Japan ist die Erstbehandlung des kutanen Angiosarkoms eine chirurgische Resektion mit Strahlentherapie bei Patienten mit begrenzten und vollständig resezierbaren Läsionen und eine Chemotherapie allein oder mit Strahlentherapie bei Patienten mit nicht resezierbaren Läsionen. Basierend auf der ANGIOTAX-Studie wird Paclitaxel häufig zur Chemotherapie eingesetzt. Allerdings ist die Prognose japanischer Patienten mit kutanem Angiosarkom immer noch schlecht, mit einer mittleren Überlebenszeit von 19,52 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 9 %. Die Entwicklung eines neuen Therapieschemas ist eine dringende Aufgabe, um die Prognose dieser Patienten zu verbessern. Von Unternehmen gesponserte klinische Studien zu dieser Krankheit werden jedoch nicht aktiv durchgeführt, da das kutane Angiosarkom eine seltene Krebsart ist. Aus den oben genannten Gründen ist die Durchführung dieser Studie als vom Prüfer initiierte klinische Studie wichtig. Die klinische Hypothese dieser Studie lautet: „Die Wirksamkeit der Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Kombinationstherapie übertrifft die ANGIOTAX-Studie beim primären Endpunkt der Ansprechrate und die Wirksamkeit und Sicherheit liegen vor und erwarten Ergebnisse bei den sekundären Endpunkten.“ Laut einer epidemiologischen Untersuchung von Hautkrebs auf der Grundlage des Nationalen Krebsregisters betrug die Gesamtzahl der in den Jahren 2016 und 2017 registrierten kutanen Angiosarkome 993, mit einer durchschnittlichen jährlichen Registrierung von 497 Fällen. Das kutane Angiosarkom ist eine sehr seltene Krebsart und es ist unmöglich, genügend Teilnehmer für die Durchführung einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie zu gewinnen. Daher ist diese Studie als einarmige Studie konzipiert. Das Ergebnis einer Phase-II-Studie (Alliance A091902) mit Cabozantinib + Nivolumab bei fortgeschrittenem Angiosarkom, das zuvor mit einem Taxan-basierten Schema behandelt wurde, wurde auf der ASCO 2023 vorgestellt, und die Gesamtansprechrate für kutanes Angiosarkom (N=13) betrug 54 % unter den Patienten Zur Verhandlung wurden 22 Fälle registriert. Es wird erwartet, dass auch in dieser Studie eine hohe Rücklaufquote für ein ähnliches Regime erzielt wird. Da es sich um eine einarmige Studie für seltene Krebsarten handelt, wird erwartet, dass in Frage kommende Patienten, die ihre Einwilligung geben, nahezu vollständig eingeschlossen werden, so dass es unwahrscheinlich ist, dass eine Selektionsverzerrung auftritt. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Rücklaufquote, ein häufiger Endpunkt in Phase-II-Studien. Da die Rücklaufquote in der ANGIOTAX-Studie 18 % betrug, wird die Schwellenrücklaufquote für diese Studie auf 18 %, die erwartete Rücklaufquote auf 35 %, das Signifikanzniveau auf 0,05 und die statistische Aussagekraft auf 0,70 festgelegt. Gemäß der Schwellenwert-Antwortrate, der erwarteten Antwortrate, dem Signifikanzniveau und der statistischen Aussagekraft dieser Studie beträgt die Anzahl der für die Analyse erforderlichen Teilnehmer 35. Die geplante Zahl der einzuschreibenden Teilnehmer wurde auf 38 festgelegt, wobei mit einigen Abbrechern gerechnet wurde. In der ANGIOTAX-Studie waren 11 der 30 eingeschriebenen Teilnehmer zuvor mit Chemotherapie behandelt worden und 19 waren unbehandelt. Um die Vergleichbarkeit mit der Studie zu gewährleisten, ist die maximale Anzahl der zuvor behandelten und unbehandelten Teilnehmer, die in diese Studie aufgenommen werden können, auf 13 bzw. 25 festgelegt. Die ANGIOTAX-Studie berichtete, dass das progressionsfreie Überleben im zweiten Zyklus (10 von 13 zuvor behandelten, 13 von 14 unbehandelten) und die mittlere Überlebenszeit (p = 0,37 gemäß Log-Rank-Test) bei zuvor behandelten und unbehandelten Patienten ähnlich waren. Wenn bei der 12-wöchigen Wirksamkeitsbewertung bei den ersten 20 der geplanten 38 Teilnehmer mindestens drei Fälle von vollständigem Ansprechen (CR) oder teilweisem Ansprechen (PR) nicht bestätigt werden, wird die Protokollbehandlung als nicht wirksam genug und zu früh angesehen Der Abbruch der Studie wird besprochen. Pembrolizumab und Lenvatinib sind in Japan nicht zugelassene Arzneimittel zur Behandlung des kutanen Angiosarkoms und können nicht in der Krankenversicherung eingesetzt werden. Teilnehmer dieser Studie haben die Möglichkeit, sich mit den Off-Label-Medikamenten Pembrolizumab und Lenvatinib behandeln zu lassen. Da die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib bei kutanem Angiosarkom unklar ist, ist nicht bekannt, ob klinische Vorteile wie Tumorverkleinerung und Prognoseverlängerung erzielt werden. Obwohl die Krebsart unterschiedlich ist, wurde jedoch berichtet, dass die Kombination von Lenvatinib und einem Anti-PD-1-Antikörper im Vergleich zur einmaligen Verabreichung von Lenvatinib oder einem Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Hemmung des Tumorwachstums in Nierenzellkarzinomzelllinien zeigte. 1 Antikörper. Darüber hinaus wurde vermutet, dass Lenvatinib den Anteil aktivierter zytotoxischer T-Zellen in Lymphknoten erhöht und den Anteil von TAM, einer immunsuppressiven Zelle, im Tumorgewebe verringert. Da Lenvatinib mit einem Anti-PD-1-Antikörper die Anti-Tumor-Immunantwort verstärken kann, wird erwartet, dass die Kombination von Pembrolizumab und Lenvatinib die therapeutische Wirkung bei kutanem Angiosarkom weiter verstärken kann. Pembrolizumab und Lenvatinib können akute oder späte Toxizitäten verursachen, einschließlich immunbedingter unerwünschter Ereignisse, die erwartete Nachteile der Teilnahme an dieser Studie sind. Einschluss-/Ausschlusskriterien und Kriterien für Behandlungsmodifikationen wurden sorgfältig geprüft, um die Auswirkungen solcher Toxizitäten zu minimieren. Das Kombinationsschema mit Pembrolizumab und Lenvatinib wurde auf der Grundlage des Phase-1b-Teils der Phase-1b/2-Studie 111/KEYNOTE-146 festgelegt. 111/KEYNOTE-146 zielte in erster Linie darauf ab, die maximal tolerierte Dosis (MTD) und die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen zu bestimmen (Behandlungsdosis für alle zugelassenen Indikationen zu Beginn von 111/KEYNOTE-146). 146 Prozess). Die Anfangsdosis von Lenvatinib betrug 24 mg einmal täglich (die derzeit als Monotherapie für differenziertes Schilddrüsenkarzinom zugelassene Anfangsdosis) und wurde oral verabreicht. Der Phase-1b-Teil der Studie umfasste 13 Teilnehmer (Pembrolizumab 200 mg IV alle 3 Wochen plus Lenvatinib 24 mg QD: n = 3; Pembrolizumab 200 mg plus Lenvatinib 20 mg QT: n = 10). Von den Probanden hatten acht ein Nierenzellkarzinom, zwei nicht-kleinzellige Lungenkrebserkrankungen, zwei Gebärmutterschleimhautkrebs und ein Melanom. Bei Pembrolizumab 200 mg Q3W plus Lenvatinib 24 mg QD traten zwei dosislimitierende Toxizitäten (DLT) auf (bei einem Teilnehmer traten Gelenkschmerzen 3. Grades auf, bei dem anderen Erschöpfung 3. Grades). Unter Pembrolizumab 200 mg Q3W plus Lenvatinib 20 mg QD wurde keine DLT beobachtet. Dementsprechend wurde der RP2D der Kombinationstherapie als Pembrolizumab 200 mg Q3W plus Lenvatinib 20 mg QD bestimmt. Das RP2D wurde in der Phase-II-Studie auf Wirksamkeit und Sicherheit untersucht. Basierend auf der ermutigenden Antitumorwirkung und einem tolerierbaren Sicherheitsprofil, die in der 111/KEYNOTE-146-Studie bei mehreren Tumortypen festgestellt wurden, wurden zwei Phase-III-Studien, 309/KEYNOTE-775 und 307/KEYNOTE-581, sowie Arzneimittelkombinationen eingeleitet sind in mehreren Regionen für die Behandlung dieser Tumorarten zugelassen. Ein Kurs dieser Studie ist auf 21 Tage festgelegt. Die Dauer der einzelnen Kurse wird weder verlängert noch verkürzt. Nachdem bestätigt wurde, dass der Teilnehmer keines der Kriterien für einen Abbruch oder eine Suspendierung erfüllt, werden am ersten Tag jedes Kurses im ambulanten Bereich 200 mg Pembrolizumab intravenös verabreicht. Die intravenöse Injektion dauert 30 Minuten, mit einer Pause von -5 bis +10 Minuten. Wenn Pembrolizumab nicht verabreicht werden kann (z. B. weil der Teilnehmer die Suspendierungskriterien erfüllt), wird die Verabreichung am ersten Tag des nächsten Kurses überdacht. Die Teilnehmer nehmen einmal täglich (vom 1. bis zum 21. Tag jedes Kurses) 20 mg Lenvatinib-Kapsel oral ein. An den Tagen, an denen der Teilnehmer sowohl Pembrolizumab als auch Lenvatinib erhält, kann eines der beiden Arzneimittel zuerst verabreicht werden. Die Einnahme von Lenvatinib sollte möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen, unabhängig davon, ob die Einnahme mit oder ohne Nahrung oder Untersuchung, vor/nach/zwischen den Mahlzeiten erfolgt. Die Pembrolizumab-Dosis dieser Studie beträgt nur eine Stufe, 200 mg. Lenvatinib wird mit 20 mg einmal täglich begonnen und schrittweise auf 14 mg, 10 mg und 8 mg reduziert, wenn der Teilnehmer eines der Kriterien zur Dosisreduktion erfüllt. Die Mindestdosis von Lenvatinib beträgt 8 mg einmal täglich, eine niedrigere Dosis sollte nicht akzeptiert werden. Als Abschluss der Protokollbehandlung gilt der Abschluss von 35 Behandlungszyklen mit Pembrolizumab und/oder Lenvatinib. Die Tumorbeurteilung erfolgt während des Screening-Zeitraums alle 6 Wochen vom Beginn der Protokollstudie bis zur 24. Woche und danach alle 12 Wochen mittels CT, MRT oder visueller Inspektion (Farbfoto). Für die aufeinanderfolgenden Untersuchungen sollten die beim Screening verwendeten Modalitäten und Bildgebungsbedingungen verwendet werden. Bildgebende Tests oder visuelle Inspektionen sollten fortgesetzt werden, bis sich die allgemeine Reaktion auf Parkinson auswirkt oder die Behandlung nach der Studie beginnt. Wenn die allgemeine Reaktion von CR oder PR erstmals festgestellt wurde, sollte der nächste bildgebende Test oder die nächste Sichtprüfung zur Bestätigung 4 Wochen nach diesem Tag oder später durchgeführt werden. Während des Registrierungszeitraums wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um zu bewerten, ob die Rücklaufquote unter den Erwartungen liegt, und um zu bestimmen, ob die Registrierung abgebrochen werden sollte (und die Studie wegen Ineffektivität abgebrochen werden sollte). Die Zwischenanalyse wird gemäß einem zweistufigen SWOG-Design durchgeführt. In der 1. Stufe wird die Einschreibung mit der Einschreibung des 20. Patienten ausgesetzt und die Daten, wie z. B. die für die Zwischenanalyse verwendete Antwortauswertung, werden für etwa 12 Wochen nach der Einschreibung des 20. Patienten gesperrt. Auch wenn der 20. Patient 12 Wochen nach Behandlungsbeginn nicht ausgewertet wird, ändert sich der Zeitpunkt der Datensperre nicht. Zur Berechnung der Rücklaufquote in der Zwischenanalyse wird die beste Gesamtantwort der zentralen Überprüfung herangezogen. Der FAS zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse ist die analysierte Population. Nach Fixierung der Daten zum besten Gesamtansprechen durch zentrale Überprüfung 6 Monate nach Ende des Registrierungszeitraums wird eine Analyse hauptsächlich zum primären Endpunkt durchgeführt (die Hauptanalyse). Die analysierte Population wird FAS sein. Die Hauptanalyse zielt darauf ab, anhand des primären Endpunkts der Gesamtansprechrate durch zentrale Überprüfung festzustellen, ob die Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Therapie ausreichend wirksam ist.Wenn die Nullhypothese „die tatsächliche Ansprechrate liegt unter der Schwellenansprechrate (18 %)“ nicht abgelehnt wird, unterscheidet sich der primäre Endpunkt nicht wesentlich von der ANGIOTAX-Studie und die Protokollbehandlung wird nicht als überlegen angesehen. Wenn die Nullhypothese abgelehnt wird, weicht der primäre Endpunkt deutlich von der ANGIOTAX-Studie ab und die Protokollbehandlung gilt nach weiterer Berücksichtigung der sekundären Endpunkte als überlegen. In diesem Fall wird der Antrag auf Zulassung der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Lenvatinib zur Erweiterung der Indikationen zur Behandlung des inoperablen kutanen Angiosarkoms geprüft.