Pembrolizumab Plus Lenvatinib hos uoperable kutane angiosarkompasienter (PLAS)

Dette er en multisenter, enarms, etterforsker-initiert klinisk fase II-studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til pembrolizumab pluss lenvatinib-behandling hos pasienter med uoperabelt kutan angiosarkom (WHO Classification of Skin Tumors 4. utgave).

I Japan er førstelinjebehandlingen for kutan angiosarkom kirurgisk reseksjon med strålebehandling for pasienter med begrensede og fullstendig resekterbare lesjoner og kjemoterapi alene eller med strålebehandling for pasienter med uoperable lesjoner. Paclitaxel er mye brukt til kjemoterapi basert på ANGIOTAX-studien. Imidlertid er prognosen for japanske pasienter med kutan angiosarkom fortsatt dårlig, med en gjennomsnittlig overlevelsestid på 19,52 måneder og en 5-års overlevelse på 9 %. Utviklingen av et nytt terapeutisk regime er en presserende oppgave for å forbedre prognosen til slike pasienter; Imidlertid utføres ikke bedriftssponsede kliniske studier for denne sykdommen aktivt siden kutan angiosarkom er en sjelden kreftform. Av de ovennevnte grunnene er det viktig å gjennomføre denne studien som en etterforsker-initiert klinisk studie. Den kliniske hypotesen til denne studien er "effektiviteten av pembrolizumab pluss lenvatinib kombinasjonsterapi overstiger ANGIOTAX studien i det primære endepunktet for responsrate, og effekten og sikkerheten presenterer forventede resultater i de sekundære endepunktene." I følge en epidemiologisk undersøkelse av hudkreft basert på National Cancer Registry var det totale antallet kutan angiosarkom registrert i 2016 og 2017 993, med en gjennomsnittlig årlig registrering på 497 tilfeller. Kutant angiosarkom er en svært sjelden kreftsykdom, og det er umulig å sikre nok deltakere til å gjennomføre en randomisert kontrollert klinisk studie. Derfor er denne studien utformet som en enarmsstudie. Resultatet av en fase II-studie (Alliance A091902) av cabozantinib + nivolumab for avansert angiosarkom tidligere behandlet med et taxan-basert regime ble rapportert ved ASCO 2023, og den totale responsraten for kutan angiosarkom (N=13) var 54 % blant 22 saker registrert til rettssaken. Det forventes at det også vil oppnås høy svarprosent i denne studien når det gjelder et lignende regime. Siden dette er en enarmsstudie for sjelden kreft, forventes kvalifiserte pasienter som gir samtykke å bli registrert nesten omfattende, så seleksjonsskjevhet er usannsynlig. Det primære endepunktet i denne studien er responsraten, et vanlig endepunkt i fase II-studier. Siden svarprosenten i ANGIOTAX-forsøket var 18 %, vil terskelsvarprosenten for dette forsøket settes til 18 %, forventet svarprosent til 35 %, signifikansnivået til 0,05 og statistisk styrke til 0,70. I henhold til denne studiens terskelresponsrate, forventet svarprosent, signifikansnivå og statistisk kraft, vil antallet deltakere som kreves for analyse være 35. Det planlagte antallet deltakere som skulle meldes på ble satt til 38, i påvente av noe frafall. I ANGIOTAX-studien ble 11 deltakere blant de 30 påmeldte tidligere behandlet med kjemoterapi, og 19 var ubehandlet. For å sikre sammenlignbarhet med forsøket, er det maksimale antallet tidligere behandlede og ubehandlede deltakere som skal meldes inn i denne studien satt til henholdsvis 13 og 25. ANGIOTAX-studien rapporterte at den progresjonsfrie overlevelsen ved andre syklus (10 av 13 tidligere behandlede, 13 av 14 ubehandlede) og median overlevelsestid (p=0,37 ved log-rank test) var lik mellom tidligere behandlede og ubehandlede pasienter. Hvis minst tre tilfeller av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) ikke bekreftes ved 12-ukers effektevaluering hos de første 20 deltakerne av de planlagte 38, vil protokollbehandlingen anses som ikke effektiv nok og tidlig avslutning av studiet vil bli diskutert. Pembrolizumab og lenvatinib er ikke-godkjente legemidler for kutan angiosarkom i Japan og kan ikke brukes i sykeforsikringsordningen. Deltakere som er registrert i denne studien vil ha mulighet til å motta behandling med de off-label legemidlene pembrolizumab og lenvatinib. Siden effekten og sikkerheten til pembrolizumab og lenvatinib kombinasjonsbehandling for kutan angiosarkom er uklar, er det ukjent om kliniske fordeler som tumorkrymping og prognoseforlengelse vil oppnås. Men selv om krefttypen er forskjellig, har det blitt rapportert at kombinasjonen av lenvatinib og et anti-PD-1 antistoff viste økt tumorvekstinhibering i nyrecellekarsinomcellelinjer sammenlignet med enkelt administrering av lenvatinib eller en anti-PD- 1 antistoff. I tillegg har det blitt foreslått at lenvatinib øker andelen aktiverte cytotoksiske T-celler i lymfeknuter og reduserer andelen TAM, en immunsuppressiv celle, i tumorvev. Siden lenvatinib med et anti-PD-1-antistoff kan forsterke antitumorimmunresponsen, forventes det at kombinasjonen av pembrolizumab og lenvatinib kan forsterke den terapeutiske effekten ytterligere ved kutan angiosarkom. Pembrolizumab og lenvatinib kan forårsake akutte eller sene toksisiteter, inkludert immunrelaterte bivirkninger, som er forventede ulemper ved å delta i denne studien. Inklusjons-/eksklusjonskriterier og behandlingsmodifikasjonskriterier ble nøye vurdert for å minimere virkningen av slike toksisiteter. Pembrolizumab- og lenvatinib-kombinasjonsregimet ble bestemt basert på fase 1b-delen av fase 1b/2-studien 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 var først og fremst rettet mot å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og fase II anbefalt dose (RP2D) av lenvatinib i kombinasjon med pembrolizumab 200 mg IV Q3W (behandlingsdose for alle godkjente indikasjoner ved begynnelsen av 111/KEYNOTE- 146 rettssak). Startdosen av lenvatinib var 24 mg QD (startdosen som for tiden er godkjent som monoterapi for differensiert skjoldbruskkarsinom) og ble administrert oralt. Fase 1b-delen av studien inkluderte 13 deltakere (pembrolizumab 200 mg IV Q3W pluss lenvatinib 24 mg QD: n = 3; pembrolizumab 200 mg pluss lenvatinib 20 mg QD: n = 10). Blant forsøkspersonene hadde 8 nyrecellekarsinom, to ikke-småcellet lungekreft, to endometriekreft og ett melanom. To dosebegrensende toksisiteter (DLT) forekom med pembrolizumab 200 mg Q3W pluss lenvatinib 24 mg QD (en deltaker opplevde grad 3 leddsmerter og den andre grad 3 utmattelse). Ingen DLT ble observert med pembrolizumab 200 mg Q3W pluss lenvatinib 20 mg QD. Følgelig ble RP2D for kombinasjonsterapi bestemt som pembrolizumab 200 mg Q3W pluss lenvatinib 20 mg QD. RP2D ble evaluert for effekt og sikkerhet i fase II-studien. Basert på den oppmuntrende antitumoreffekten og en tolerabel sikkerhetsprofil funnet i flere tumortyper i 111/KEYNOTE-146-studien, har to fase III-studier, 309/KEYNOTE-775 og 307/KEYNOTE-581 blitt startet, og medikamentkombinasjoner har blitt godkjent i flere regioner for behandling av disse tumortypene. Ett kurs av denne studien er satt til 21 dager. Lengden på hvert kurs vil ikke bli forlenget eller forkortet. Etter bekreftelse på at deltakeren ikke faller inn under noen av kriteriene for avslutning eller suspensjon, administreres 200 mg pembrolizumab intravenøst ​​på dag 1 av hvert kurs i polikliniske omgivelser. Den intravenøse injeksjonen varer i 30 minutter, med en mengde på -5 til +10 minutter. Hvis pembrolizumab ikke kan administreres (f.eks. fordi deltakeren oppfyller suspensjonskriteriene), vil administreringen bli revurdert på dag 1 av neste kurs. Deltakerne tar 20 mg lenvatinib kapsel oralt, en gang daglig (fra dag 1 til 21 i hvert kurs). På dagene da deltakeren får både pembrolizumab og lenvatinib, kan begge legemidlene administreres først. Lenvatinib bør tas til samme tid hver dag som mulig, uavhengig av om det tas med eller uten mat eller undersøkelse, før/etter/mellom måltider. Denne studiens dose av pembrolizumab er bare ett nivå, 200 mg. Lenvatinib startes med 20 mg én gang daglig, som gradvis trappes ned til 14 mg, 10 mg og 8 mg dersom deltakeren faller inn under noen av dosereduksjonskriteriene. Minimumsdosen av lenvatinib er 8 mg daglig, og en lavere dose bør ikke aksepteres. Fullføring av protokollbehandling er definert som å fullføre 35 kurer med pembrolizumab og/eller lenvatinib. Tumorvurdering utføres i løpet av screeningsperioden, hver 6. uke fra starten av protokollstudien til 24 uker, og hver 12. uke etterpå, ved CT, MR eller visuell inspeksjon (farget fotografi). Modaliteten og avbildningsforholdene som brukes ved screening bør brukes for de påfølgende vurderingene. Bildetester eller visuelle inspeksjoner bør fortsettes til den totale responsen går over til PD eller behandlingen etter studien starter. Hvis den generelle responsen av CR eller PR først ble oppdaget, bør neste bildetest eller visuell inspeksjon for bekreftelse utføres 4 uker etter den dagen eller senere. En foreløpig analyse vil bli utført i løpet av registreringsperioden for å evaluere om svarprosenten er dårligere enn forventet og avgjøre om påmeldingen bør avsluttes (og studien avsluttes på grunn av ineffektivitet). Interimanalysen vil bli utført i henhold til et SWOG-to-trinns design. I 1. trinn suspenderes innmeldingen når den 20. pasienten er innrullert, og dataene, som for eksempel responsevaluering brukt til interimanalysen, vil være låst i rundt 12 uker etter innrulleringen av den 20. pasienten. Selv om den 20. pasienten ikke blir evaluert 12 uker etter behandlingsstart, vil ikke tidspunktet for datalåsen endres. Den beste samlede responsen ved sentral gjennomgang vil bli brukt til å beregne svarprosenten i interimanalysen. FAS på tidspunktet for interimanalysen er populasjonen som er analysert. Etter fiksering av dataene på den beste totale responsen ved sentral gjennomgang 6 måneder etter utløpet av registreringsperioden, vil det bli utført en analyse hovedsakelig på det primære endepunktet (hovedanalysen). Populasjonen som analyseres vil være FAS. Hovedanalysen tar sikte på å bestemme om pembrolizumab pluss lenvatinib-behandlingen er tilstrekkelig effektiv ved å bruke det primære endepunktet for total responsrate ved sentral gjennomgang.Hvis nullhypotesen "den sanne responsraten er under terskelresponsraten (18%)" ikke avvises, er det primære endepunktet ikke signifikant forskjellig fra てANGIOTAX-studien, og protokollbehandlingen vil ikke anses som overlegen. Hvis nullhypotesen forkastes, skiller det primære endepunktet seg betydelig fra ANGIOTAX-studien, og protokollbehandlingen anses som overlegen etter videre vurdering av de sekundære endepunktene. I dette tilfellet vil søknaden om godkjenning av kombinasjonsbehandlingen av pembrolizumab og lenvatinib for å utvide indikasjonene for behandling av uoperabelt kutan angiosarkom bli vurdert.