Pembrolizumab Plus Lenvatinib hos uoperable kutane angiosarkompatienter (PLAS)

Dette er et multicenter, enkeltarmet, investigator-initieret klinisk fase II-studie for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​pembrolizumab plus lenvatinib-behandling hos patienter med uoperabelt kutan angiosarkom (WHO Classification of Skin Tumors 4. udgave).

I Japan er førstelinjebehandlingen af ​​kutan angiosarkom kirurgisk resektion med strålebehandling til patienter med begrænsede og fuldstændigt resecerbare læsioner og kemoterapi alene eller med strålebehandling til patienter med ikke-operable læsioner. Paclitaxel er meget udbredt til kemoterapi baseret på ANGIOTAX forsøget. Prognosen for japanske patienter med kutan angiosarkom er dog stadig dårlig, med en gennemsnitlig overlevelsestid på 19,52 måneder og en 5-års overlevelse på 9 %. Udviklingen af ​​et nyt terapeutisk regime er en presserende opgave for at forbedre prognosen for sådanne patienter; virksomhedssponsorerede kliniske forsøg for denne sygdom udføres dog ikke aktivt, da kutan angiosarkom er en sjælden kræftsygdom. Af ovenstående årsager er det vigtigt at udføre denne undersøgelse som et investigator-initieret klinisk forsøg. Den kliniske hypotese for denne undersøgelse er "effektiviteten af ​​kombinationsbehandling med pembrolizumab plus lenvatinib overstiger ANGIOTAX-studiet i det primære endepunkt for responsrate, og den effekt og sikkerhed, der er til stede, forventede resultater i de sekundære endepunkter." Ifølge en epidemiologisk undersøgelse af hudkræft baseret på National Cancer Registry var det samlede antal kutane angiosarkomer registreret i 2016 og 2017 993, med en gennemsnitlig årlig registrering på 497 tilfælde. Kutan angiosarkom er en meget sjælden kræftsygdom, og det er umuligt at sikre nok deltagere til at gennemføre et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg. Derfor er denne undersøgelse designet som en enarmsundersøgelse. Resultatet af et fase II-studie (Alliance A091902) af cabozantinib + nivolumab til fremskreden angiosarkom tidligere behandlet med et taxan-baseret regime blev rapporteret ved ASCO 2023, og den samlede responsrate for kutan angiosarkom (N=13) var 54 % blandt de 22 sager registreret til retssagen. Det forventes, at der også vil opnås en høj responsrate i denne undersøgelse vedrørende et lignende regime. Da dette er et enkeltarmsstudie for sjælden kræft, forventes kvalificerede patienter, der giver samtykke, at blive indskrevet næsten omfattende, så selektionsbias er usandsynligt. Det primære endepunkt i denne undersøgelse er responsraten, et almindeligt endepunkt i fase II forsøg. Da svarprocenten i ANGIOTAX-forsøget var 18 %, vil tærskelsvarprocenten for dette forsøg blive sat til 18 %, den forventede svarprocent til 35 %, signifikansniveauet på 0,05 og den statistiske styrke til 0,70. Ifølge denne undersøgelses tærskelresponsrate, forventede responsrate, signifikansniveau og statistisk styrke vil antallet af deltagere, der kræves til analyse, være 35. Det planlagte antal deltagere, der skulle tilmeldes, blev sat til 38, idet man forventede nogle frafald. I ANGIOTAX forsøget blev 11 deltagere blandt de 30 tilmeldte tidligere behandlet med kemoterapi, og 19 var ubehandlede. For at sikre sammenlignelighed med forsøget er det maksimale antal tidligere behandlede og ubehandlede deltagere, der skal tilmeldes denne undersøgelse, fastsat til henholdsvis 13 og 25. ANGIOTAX-studiet rapporterede, at den progressionsfrie overlevelse ved anden cyklus (10 ud af 13 tidligere behandlede, 13 ud af 14 ubehandlede) og median overlevelsestid (p=0,37 ved log-rank test) var ens for tidligere behandlede og ubehandlede patienter. Hvis mindst tre tilfælde af komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) ikke bekræftes ved den 12-ugers effektivitetsevaluering hos de første 20 deltagere ud af de planlagte 38, vil protokolbehandlingen blive betragtet som ikke effektiv nok og tidligt afslutning af studiet vil blive drøftet. Pembrolizumab og lenvatinib er ikke-godkendte lægemidler til kutan angiosarkom i Japan og kan ikke anvendes i sygesikringsordningen. Deltagere, der er tilmeldt denne undersøgelse, vil have mulighed for at modtage behandling med de off-label lægemidler pembrolizumab og lenvatinib. Da effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationsbehandling med pembrolizumab og lenvatinib til kutan angiosarkom er uklar, er det ukendt, om kliniske fordele såsom tumorsvind og prognoseforlængelse vil blive opnået. Men selvom kræfttypen er anderledes, er det blevet rapporteret, at kombinationen af ​​lenvatinib og et anti-PD-1-antistof udviste øget tumorvækstinhibering i nyrecellekarcinomcellelinjer sammenlignet med en enkelt administration af lenvatinib eller en anti-PD- 1 antistof. Derudover er det blevet foreslået, at lenvatinib øger andelen af ​​aktiverede cytotoksiske T-celler i lymfeknuder og reducerer andelen af ​​TAM, en immunsuppressiv celle, i tumorvæv. Da lenvatinib med et anti-PD-1-antistof kan forstærke antitumorimmunresponset, forventes det, at kombinationen af ​​pembrolizumab og lenvatinib yderligere kan forstærke den terapeutiske effekt ved kutan angiosarkom. Pembrolizumab og lenvatinib kan forårsage akutte eller sene toksiciteter, herunder immunrelaterede bivirkninger, som forventes at være ulemper ved at deltage i denne undersøgelse. Inklusions-/eksklusionskriterier og behandlingsmodifikationskriterier blev nøje overvejet for at minimere virkningen af ​​sådanne toksiciteter. Pembrolizumab- og lenvatinib-kombinationsregimet blev bestemt baseret på fase 1b-delen af ​​fase 1b/2-studiet 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 var primært rettet mod at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og fase II anbefalet dosis (RP2D) af lenvatinib i kombination med pembrolizumab 200 mg IV Q3W (behandlingsdosis for alle godkendte indikationer i begyndelsen af ​​111/KEYNOTE- 146 retssag). Startdosis lenvatinib var 24 mg én gang daglig (startdosis, der i øjeblikket er godkendt som monoterapi for differentieret thyreoideacarcinom) og blev administreret oralt. Fase 1b-delen af ​​forsøget inkluderede 13 deltagere (pembrolizumab 200 mg IV Q3W plus lenvatinib 24 mg QD: n = 3; pembrolizumab 200 mg plus lenvatinib 20 mg QD: n = 10). Blandt forsøgspersonerne havde 8 nyrecellekræft, to ikke-småcellet lungekræft, to endometriecancer og et melanom. To dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) forekom med pembrolizumab 200 mg Q3W plus lenvatinib 24 mg QD (en deltager oplevede grad 3 ledsmerter og den anden grad 3 udmattelse). Der blev ikke observeret DLT med pembrolizumab 200 mg Q3W plus lenvatinib 20 mg QD. I overensstemmelse hermed blev RP2D for kombinationsterapi bestemt som pembrolizumab 200 mg Q3W plus lenvatinib 20 mg QD. RP2D blev evalueret for effektivitet og sikkerhed i fase II-studiet. Baseret på den opmuntrende antitumoreffekt og en tolerabel sikkerhedsprofil fundet i flere tumortyper i 111/KEYNOTE-146 forsøget, er to fase III forsøg, 309/KEYNOTE-775 og 307/KEYNOTE-581 blevet påbegyndt, og lægemiddelkombinationer har blevet godkendt i flere regioner til behandling af disse tumortyper. Et forløb i denne undersøgelse er sat til 21 dage. Længden af ​​hvert kursus vil ikke blive forlænget eller forkortet. Efter bekræftelse af, at deltageren ikke falder ind under nogen af ​​kriterierne for opsigelse eller suspension, indgives 200 mg pembrolizumab intravenøst ​​på dag 1 af hvert forløb i ambulante omgivelser. Den intravenøse injektion varer 30 minutter med en ydelse på -5 til +10 minutter. Hvis pembrolizumab ikke kan administreres (f.eks. fordi deltageren opfylder suspensionskriterierne), vil dets administration blive genovervejet på dag 1 af det næste kursus. Deltagerne tager 20 mg lenvatinib kapsel oralt en gang dagligt (fra dag 1 til 21 i hvert kursus). På de dage, hvor deltageren modtager både pembrolizumab og lenvatinib, kan begge lægemidler indgives først. Lenvatinib bør tages på samme tid hver dag som muligt, uanset om det tages med eller uden mad eller undersøgelse, før/efter/mellem måltiderne. Denne undersøgelses dosis af pembrolizumab er kun ét niveau, 200 mg. Lenvatinib startes med 20 mg én gang daglig, som gradvist nedtrappes til 14 mg, 10 mg og 8 mg, hvis deltageren falder ind under et af kriterierne for dosisreduktion. Minimumsdosis af lenvatinib er 8 mg én gang daglig, og en lavere dosis bør ikke accepteres. Afslutning af protokolbehandling er defineret som fuldførelse af 35 kure med pembrolizumab og/eller lenvatinib. Tumorvurdering udføres i løbet af screeningsperioden, hver 6. uge fra påbegyndelsen af ​​protokolundersøgelsen til 24 uger, og hver 12. uge derefter ved CT, MR eller visuel inspektion (farvet fotografi). Modaliteten og billeddannelsesbetingelserne, der anvendes ved screening, bør anvendes til de efterfølgende vurderinger. Billeddiagnostiske tests eller visuelle inspektioner bør fortsættes, indtil den overordnede respons vender mod PD, eller behandlingen efter undersøgelsen starter. Hvis den overordnede respons af CR eller PR først blev detekteret, skal den næste billeddiagnostiske test eller visuel inspektion til bekræftelse udføres 4 uger efter den dag eller senere. En foreløbig analyse vil blive udført i løbet af registreringsperioden for at vurdere, om svarprocenten er ringere end den forventede, og afgøre, om tilmeldingen skal ophøre (og undersøgelsen afsluttes på grund af ineffektivitet). Den foreløbige analyse vil blive udført i overensstemmelse med et SWOG to-trins design. I 1. trin suspenderes indskrivningen, når den 20. patient er indskrevet, og data, såsom responsevaluering brugt til interimanalysen, vil være låst i omkring 12 uger efter indskrivningen af ​​den 20. patient. Selvom den 20. patient ikke evalueres 12 uger efter behandlingsstart, vil tidspunktet for datalåsen ikke blive ændret. Det bedste samlede svar ved central gennemgang vil blive brugt til at beregne svarprocenten i den foreløbige analyse. FAS på tidspunktet for interimanalysen er den analyserede population. Efter fiksering af dataene på den bedste samlede respons ved central gennemgang 6 måneder efter afslutningen af ​​registreringsperioden, vil der primært blive udført en analyse af det primære effektpunkt (hovedanalysen). Den analyserede population vil være FAS. Hovedanalysen har til formål at bestemme, om pembrolizumab plus lenvatinib-behandlingen er tilstrækkelig effektiv ved at bruge det primære endepunkt for samlet responsrate ved central gennemgang.Hvis nulhypotesen "den sande responsrate er under tærskelresponsraten (18%)" ikke afvises, er det primære endepunkt ikke signifikant forskelligt fra てANGIOTAX-forsøget, og protokolbehandlingen vil ikke blive betragtet som overlegen. Hvis nulhypotesen forkastes, afviger det primære endepunkt væsentligt fra ANGIOTAX-studiet, og protokolbehandlingen anses for at være overlegen efter yderligere overvejelse af de sekundære endepunkter. I dette tilfælde vil ansøgningen om godkendelse af kombinationsbehandlingen af ​​pembrolizumab og lenvatinib for at udvide indikationerne til behandling af uoperabelt kutan angiosarkom blive overvejet.