Пембролизумаб плюс ленватиниб у пациентов с неоперабельной кожной ангиосаркомой (PLAS)

Это многоцентровое, единоличное, инициированное исследователем клиническое исследование фазы II для оценки эффективности и безопасности терапии пембролизумабом и ленватинибом у пациентов с неоперабельной ангиосаркомой кожи (Классификация опухолей кожи ВОЗ, 4-е издание).

В Японии лечением первой линии ангиосаркомы кожи является хирургическая резекция с лучевой терапией для пациентов с ограниченными и полностью резектабельными поражениями и только химиотерапия или лучевая терапия для пациентов с неоперабельными поражениями. Паклитаксел широко используется для химиотерапии на основании исследования ANGIOTAX. Однако прогноз у японских пациентов с ангиосаркомой кожи по-прежнему плохой: среднее время выживаемости составляет 19,52 месяца, а 5-летняя выживаемость составляет 9%. Разработка новой схемы лечения является актуальной задачей для улучшения прогноза таких больных; однако спонсируемые компанией клинические исследования этого заболевания активно не проводятся, поскольку кожная ангиосаркома является редким раком. По вышеуказанным причинам важно проводить данное исследование как клиническое исследование, инициированное исследователем. Клиническая гипотеза этого исследования заключается в том, что «эффективность комбинированной терапии пембролизумаб плюс ленватиниб превосходит исследование ANGIOTAX по первичной конечной точке - частоте ответа, а эффективность и безопасность представляют ожидаемые результаты по вторичным конечным точкам». По данным эпидемиологического обследования рака кожи на базе Национального онкологического регистра, общее количество зарегистрированных ангиосарком кожи в 2016 и 2017 годах составило 993 при среднегодовой регистрации 497 случаев. Кожная ангиосаркома является очень редким раком, и невозможно обеспечить достаточное количество участников для проведения рандомизированного контролируемого клинического исследования. Таким образом, это исследование спроектировано как одногрупповое исследование. Результаты исследования фазы II (Alliance A091902) комбинации кабозантиниб + ниволумаб для лечения распространенной ангиосаркомы, ранее лечившейся режимом на основе таксанов, были представлены на конференции ASCO 2023, а общая частота ответа на кожную ангиосаркому (N=13) составила 54% среди К судебному разбирательству поступило 22 дела. Ожидается, что в этом исследовании также будет получен высокий уровень ответа на аналогичный режим. Поскольку это исследование редкого рака проводится в одной группе, ожидается, что подходящие пациенты, давшие согласие, будут включены почти всесторонне, поэтому ошибка отбора маловероятна. Первичной конечной точкой этого исследования является частота ответа, общая конечная точка в исследованиях фазы II. Поскольку уровень ответа в исследовании ANGIOTAX составил 18%, пороговый уровень ответа для этого исследования будет установлен на уровне 18%, ожидаемый уровень ответа - на уровне 35%, уровень значимости - на уровне 0,05, а статистическая мощность - на уровне 0,70. В соответствии с пороговой частотой ответов этого исследования, ожидаемой частотой ответов, уровнем значимости и статистической мощностью, количество участников, необходимых для анализа, составит 35. Запланированное количество участников, которые должны были быть зачислены, было установлено на уровне 38, с учетом того, что некоторые участники отсеются. В исследовании ANGIOTAX 11 участников из 30, включенных в исследование, ранее получали химиотерапию, а 19 не получали лечения. Чтобы обеспечить сопоставимость с исследованием, максимальное количество ранее получавших и не получавших лечения участников, которые будут включены в это исследование, установлено на уровне 13 и 25 соответственно. В исследовании ANGIOTAX сообщалось, что выживаемость без прогрессирования во втором цикле (10 из 13 ранее получавших лечение, 13 из 14 не получавших лечения) и медиана времени выживаемости (р = 0,37 по лог-ранговому критерию) были одинаковыми между ранее леченными и нелеченными пациентами. Если при 12-недельной оценке эффективности не подтвердятся хотя бы три случая полного ответа (ПР) или частичного ответа (ЧР) у первых 20 участников из запланированных 38, лечение по протоколу будет считаться недостаточно эффективным и начинать лечение следует рано. будет обсуждаться прекращение исследования. Пембролизумаб и ленватиниб являются неодобренными препаратами для лечения ангиосаркомы кожи в Японии и не могут использоваться в схеме медицинского страхования. Участники, включенные в это исследование, будут иметь возможность пройти лечение не указанными в инструкции препаратами пембролизумабом и ленватинибом. Поскольку эффективность и безопасность комбинированной терапии пембролизумабом и ленватинибом при ангиосаркоме кожи неясны, неизвестно, будут ли получены клинические преимущества, такие как уменьшение опухоли и расширение прогноза. Однако, хотя тип рака различен, сообщалось, что комбинация ленватиниба и антитела против PD-1 продемонстрировала усиление ингибирования роста опухоли в клеточных линиях почечно-клеточной карциномы по сравнению с однократным введением ленватиниба или антитела против PD-1. 1 антитело. Кроме того, было высказано предположение, что ленватиниб увеличивает долю активированных цитотоксических Т-клеток в лимфатических узлах и снижает долю ТАМ, иммуносупрессивных клеток, в опухолевой ткани. Поскольку ленватиниб с антителом против PD-1 может усиливать противоопухолевый иммунный ответ, ожидается, что комбинация пембролизумаба и ленватиниба может еще больше усилить терапевтический эффект при кожной ангиосаркоме. Пембролизумаб и ленватиниб могут вызывать острую или позднюю токсичность, включая нежелательные явления, связанные с иммунной системой, что является ожидаемым недостатком участия в этом исследовании. Критерии включения/исключения и критерии модификации лечения были тщательно продуманы, чтобы свести к минимуму влияние такой токсичности. Комбинированный режим пембролизумаба и ленватиниба был определен на основе части фазы 1b исследования фазы 1b/2 111/KEYNOTE-146. Целью документа 111/KEYNOTE-146 было определение максимально переносимой дозы (MTD) и рекомендуемой дозы II фазы (RP2D) ленватиниба в комбинации с пембролизумабом по 200 мг внутривенно каждые 3 недели (лечебная доза для всех утвержденных показаний в начале раздела 111/KEYNOTE-146). 146 испытание). Начальная доза ленватиниба составляла 24 мг один раз в день (начальная доза, одобренная в настоящее время в качестве монотерапии дифференцированного рака щитовидной железы) и назначалась перорально. В фазу 1b исследования было включено 13 участников (пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели плюс ленватиниб 24 мг один раз в день: n = 3; пембролизумаб 200 мг плюс ленватиниб 20 мг один раз в день: n = 10). Среди субъектов у 8 был рак почки, у двоих — немелкоклеточный рак легкого, у двоих — рак эндометрия и у одной — меланома. Два дозолимитирующих проявления токсичности (ДЛТ) наблюдались при применении пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели и ленватиниба в дозе 24 мг один раз в день (у одного участника наблюдалась боль в суставах 3-й степени тяжести, а у другого - истощение 3-й степени). ДЛП не наблюдалось при применении пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели и ленватиниба в дозе 20 мг один раз в день. Соответственно, RP2D комбинированной терапии определялся как пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели плюс ленватиниб 20 мг один раз в день. Эффективность и безопасность RP2D оценивалась во второй фазе исследования. На основании обнадеживающего противоопухолевого эффекта и приемлемого профиля безопасности, обнаруженного при нескольких типах опухолей в исследовании 111/KEYNOTE-146, были начаты два исследования фазы III, 309/KEYNOTE-775 и 307/KEYNOTE-581, и были разработаны комбинации лекарственных средств. был одобрен во многих регионах для лечения этих типов опухолей. Один курс этого исследования установлен на 21 день. Продолжительность каждого курса не будет увеличена или сокращена. После подтверждения того, что участник не подпадает ни под один из критериев прекращения или приостановления участия, 200 мг пембролизумаба вводят внутривенно в первый день каждого курса в амбулаторных условиях. Внутривенная инъекция длится 30 минут с припуском от -5 до +10 минут. Если пембролизумаб невозможно назначить (например, потому, что участник соответствует критериям отстранения), его назначение будет пересмотрено в первый день следующего курса. Участники принимают капсулу ленватиниба по 20 мг перорально один раз в день (с 1 по 21 день каждого курса). В дни, когда участник получает и пембролизумаб, и ленватиниб, в первую очередь можно ввести любой препарат. Ленватиниб следует принимать в одно и то же время каждый день, независимо от того, принимается ли он с едой или без, до, после или между приемами пищи. Доза пембролизумаба в этом исследовании составляет только один уровень — 200 мг. Ленватиниб начинают с дозы 20 мг один раз в день, которая будет постепенно снижаться до 14 мг, 10 мг и 8 мг, если участник подпадает под какой-либо из критериев снижения дозы. Минимальная доза ленватиниба составляет 8 мг один раз в день, более низкую дозу принимать не следует. Завершение протокольного лечения определяется как завершение 35 курсов пембролизумаба и/или ленватиниба. Оценка опухоли проводится в течение периода скрининга, каждые 6 недель от начала протокольного исследования до 24 недель и каждые 12 недель после этого с помощью КТ, МРТ или визуального осмотра (цветная фотография). Методы и условия визуализации, использованные при скрининге, следует использовать для последующих оценок. Визуализирующие тесты или визуальные осмотры следует продолжать до тех пор, пока общий ответ не изменится на БП или не начнется лечение после исследования. Если общий ответ CR или PR был обнаружен впервые, следующий визуализирующий тест или визуальный осмотр для подтверждения следует провести через 4 недели после этого дня или позже. В течение периода регистрации будет проводиться промежуточный анализ, чтобы оценить, ниже ли частота ответов ожидаемого, и определить, следует ли прекратить регистрацию (и прекратить исследование из-за неэффективности). Промежуточный анализ будет проводиться в соответствии с двухэтапной схемой SWOG. На 1-м этапе набор приостанавливается при регистрации 20-го пациента, а данные, такие как оценка ответа, используемая для промежуточного анализа, будут заблокированы примерно на 12 недель после включения 20-го пациента. Даже если 20-й пациент не будет обследован через 12 недель после начала лечения, сроки блокировки данных не будут изменены. Наилучший общий ответ централизованной проверки будет использоваться для расчета доли ответов в промежуточном анализе. FAS на момент промежуточного анализа представляет собой анализируемую совокупность. После фиксации данных о лучшем общем ответе центральным обзором через 6 месяцев после окончания периода регистрации будет проведен анализ преимущественно по первичной конечной точке (основной анализ). Анализируемая популяция будет FAS. Основной анализ направлен на то, чтобы определить, является ли терапия пембролизумабом плюс ленватинибом достаточно эффективной, используя первичную конечную точку - общую частоту ответа при централизованном обзоре.Если нулевая гипотеза «истинный уровень ответа ниже порогового уровня ответа (18%)» не отвергается, первичная конечная точка существенно не отличается от исследования ANGIOTAX, и лечение по протоколу не будет считаться лучшим. Если нулевая гипотеза отвергается, первичная конечная точка значительно отличается от результатов исследования ANGIOTAX, и лечение по протоколу считается лучшим после дальнейшего рассмотрения вторичных конечных точек. В этом случае будет рассмотрена заявка на одобрение комбинированной терапии пембролизумабом и ленватинибом для расширения показаний к лечению неоперабельной ангиосаркомы кожи.