Pembrolizumab più Lenvatinib in pazienti con angiosarcoma cutaneo non resecabile (PLAS)

Si tratta di uno studio clinico di fase II multicentrico, a braccio singolo, avviato dallo sperimentatore per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia con pembrolizumab più lenvatinib in pazienti con angiosarcoma cutaneo non resecabile (Classificazione OMS dei tumori cutanei 4a edizione).

In Giappone, il trattamento di prima linea per l'angiosarcoma cutaneo è la resezione chirurgica con radioterapia per i pazienti con lesioni limitate e completamente resecabili e la sola chemioterapia o con radioterapia per i pazienti con lesioni non resecabili. Il paclitaxel è ampiamente utilizzato per la chemioterapia sulla base dello studio ANGIOTAX. Tuttavia, la prognosi dei pazienti giapponesi affetti da angiosarcoma cutaneo è ancora infausta, con un tempo medio di sopravvivenza di 19,52 mesi e una sopravvivenza a 5 anni del 9%. Lo sviluppo di un nuovo regime terapeutico è un compito urgente per migliorare la prognosi di tali pazienti; tuttavia, gli studi clinici sponsorizzati dall'azienda per questa malattia non vengono condotti attivamente poiché l'angiosarcoma cutaneo è un cancro raro. Per le ragioni di cui sopra, è importante condurre questo studio come sperimentazione clinica avviata dallo sperimentatore. L'ipotesi clinica di questo studio è che "l'efficacia della terapia di combinazione pembrolizumab più lenvatinib supera lo studio ANGIOTAX nell'endpoint primario del tasso di risposta e l'efficacia e la sicurezza presentano i risultati attesi negli endpoint secondari". Secondo un’indagine epidemiologica sui tumori della pelle basata sul Registro Nazionale dei Tumori, il numero totale di angiosarcomi cutanei registrati nel 2016 e nel 2017 è stato di 993, con una registrazione media annua di 497 casi. L'angiosarcoma cutaneo è un cancro molto raro ed è impossibile garantire un numero sufficiente di partecipanti per condurre uno studio clinico controllato randomizzato. Pertanto, questo studio è concepito come uno studio a braccio singolo. Il risultato di uno studio di fase II (Alliance A091902) su cabozantinib + nivolumab per l'angiosarcoma avanzato precedentemente trattato con un regime a base di taxani è stato riportato all'ASCO 2023 e il tasso di risposta globale per l'angiosarcoma cutaneo (N=13) è stato del 54% tra i pazienti 22 casi iscritti al processo. Si prevede che anche in questo studio si otterrà un tasso di risposta elevato per quanto riguarda un regime simile. Poiché si tratta di uno studio a braccio singolo per i tumori rari, si prevede che i pazienti idonei che danno il consenso vengano arruolati in modo quasi completo, quindi è improbabile che si verifichino errori di selezione. L'endpoint primario di questo studio è il tasso di risposta, un endpoint comune negli studi di fase II. Poiché il tasso di risposta nello studio ANGIOTAX era del 18%, il tasso di risposta soglia per questo studio sarà fissato al 18%, il tasso di risposta atteso al 35%, il livello di significatività a 0,05 e il potere statistico a 0,70. In base al tasso di risposta soglia di questo studio, al tasso di risposta atteso, al livello di significatività e alla potenza statistica, il numero di partecipanti richiesto per l'analisi sarà 35. Il numero previsto di partecipanti da iscrivere è stato fissato a 38, anticipando alcuni abbandoni. Nello studio ANGIOTAX, 11 partecipanti tra i 30 arruolati erano stati precedentemente trattati con chemioterapia e 19 non erano stati trattati. Per garantire la comparabilità con lo studio, il numero massimo di partecipanti precedentemente trattati e non trattati da arruolare in questo studio è fissato rispettivamente a 13 e 25. Lo studio ANGIOTAX ha riportato che la sopravvivenza libera da progressione al secondo ciclo (10 su 13 precedentemente trattati, 13 su 14 non trattati) e il tempo di sopravvivenza mediano (p=0,37 mediante log-rank test) erano simili tra i pazienti trattati in precedenza e quelli non trattati. Se almeno tre casi di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) non vengono confermati alla valutazione di efficacia a 12 settimane nei primi 20 partecipanti sui 38 previsti, il trattamento del protocollo sarà considerato non sufficientemente efficace e verrà avviato un trattamento precoce. verrà discussa la conclusione dello studio. Pembrolizumab e lenvatinib sono farmaci non approvati per l’angiosarcoma cutaneo in Giappone e non possono essere utilizzati nel programma di assicurazione medica. I partecipanti arruolati in questo studio avranno l'opportunità di ricevere un trattamento con i farmaci off-label di pembrolizumab e lenvatinib. Poiché l’efficacia e la sicurezza della terapia combinata con pembrolizumab e lenvatinib per l’angiosarcoma cutaneo non sono chiare, non è noto se si otterranno benefici clinici quali la riduzione del tumore e l’estensione della prognosi. Tuttavia, sebbene il tipo di cancro sia diverso, è stato riportato che la combinazione di lenvatinib e un anticorpo anti-PD-1 ha mostrato una maggiore inibizione della crescita tumorale nelle linee cellulari di carcinoma a cellule renali rispetto alla singola somministrazione di lenvatinib o di un anticorpo anti-PD-1. 1 anticorpo. Inoltre, è stato suggerito che lenvatinib aumenti la percentuale di cellule T citotossiche attivate nei linfonodi e riduca la percentuale di TAM, una cellula immunosoppressiva, nel tessuto tumorale. Poiché lenvatinib con un anticorpo anti-PD-1 può potenziare la risposta immunitaria antitumorale, si prevede che la combinazione di pembrolizumab e lenvatinib possa potenziare ulteriormente l’effetto terapeutico nell’angiosarcoma cutaneo. Pembrolizumab e lenvatinib possono causare tossicità acute o tardive, inclusi eventi avversi immuno-correlati, che rappresentano gli svantaggi attesi dalla partecipazione a questo studio. I criteri di inclusione/esclusione e i criteri di modifica del trattamento sono stati attentamente considerati per ridurre al minimo l’impatto di tali tossicità. Il regime di combinazione di pembrolizumab e lenvatinib è stato determinato sulla base della parte di fase 1b dello studio di fase 1b/2 111/KEYNOTE-146. 111/KEYNOTE-146 mirava principalmente a determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase II (RP2D) di lenvatinib in combinazione con pembrolizumab 200 mg IV Q3W (dose di trattamento per tutte le indicazioni approvate all'inizio dello studio 111/KEYNOTE-146). 146 processo). La dose iniziale di lenvatinib era di 24 mg una volta al giorno (la dose iniziale attualmente approvata come monoterapia per il carcinoma differenziato della tiroide) ed è stata somministrata per via orale. La parte di Fase 1b dello studio ha arruolato 13 partecipanti (pembrolizumab 200 mg IV Q3W più lenvatinib 24 mg QD: n = 3; pembrolizumab 200 mg più lenvatinib 20 mg QD: n = 10). Tra i soggetti, 8 avevano un carcinoma a cellule renali, due un cancro del polmone non a piccole cellule, due un cancro dell'endometrio e un melanoma. Due tossicità dose-limitanti (DLT) si sono verificate con pembrolizumab 200 mg una volta ogni 3 settimane più lenvatinib 24 mg una volta al giorno (un partecipante ha manifestato dolore articolare di Grado 3 e l'altro esaurimento di Grado 3). Non è stata osservata DLT con pembrolizumab 200 mg una volta ogni 3 settimane più lenvatinib 20 mg una volta al giorno. Di conseguenza, l’RP2D della terapia di combinazione è stato determinato come pembrolizumab 200 mg una volta ogni 3 settimane più lenvatinib 20 mg una volta al giorno. L'RP2D è stato valutato in termini di efficacia e sicurezza nello studio di fase II. Sulla base dell’effetto antitumorale incoraggiante e di un profilo di sicurezza tollerabile riscontrato in diversi tipi di tumore nello studio 111/KEYNOTE-146, sono stati avviati due studi di Fase III, 309/KEYNOTE-775 e 307/KEYNOTE-581, e sono state avviate combinazioni di farmaci stato approvato in più regioni per il trattamento di questi tipi di tumore. Un ciclo di questo studio è fissato a 21 giorni. La durata di ciascun corso non sarà estesa o ridotta. Dopo la conferma che il partecipante non rientra in nessuno dei criteri per l'interruzione o la sospensione, 200 mg di pembrolizumab vengono somministrati per via endovenosa il giorno 1 di ciascun ciclo in ambito ambulatoriale. L'iniezione endovenosa dura 30 minuti, con un margine compreso tra -5 e +10 minuti. Se pembrolizumab non può essere somministrato (ad esempio perché il partecipante soddisfa i criteri di sospensione), la sua somministrazione verrà riconsiderata il giorno 1 del corso successivo. I partecipanti assumono 20 mg di lenvatinib capsule per via orale, una volta al giorno (dal giorno 1 al 21 di ogni ciclo). Nei giorni in cui il partecipante riceve sia pembrolizumab che lenvatinib, è possibile somministrare prima entrambi i farmaci. Lenvatinib deve essere assunto il più possibile alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dal fatto che sia assunto con o senza cibo o esami, prima/dopo/tra i pasti. La dose di pembrolizumab di questo studio è solo di un livello, 200 mg. Lenvatinib viene iniziato con 20 mg una volta al giorno, che verrà gradualmente ridotto a 14 mg, 10 mg e 8 mg se il partecipante rientra in uno dei criteri di riduzione della dose. La dose minima di lenvatinib è 8 mg una volta al giorno e una dose inferiore non deve essere accettata. Il completamento del trattamento del protocollo è definito come il completamento di 35 cicli di pembrolizumab e/o lenvatinib. La valutazione del tumore viene eseguita durante il periodo di screening, ogni 6 settimane dall'inizio del protocollo di studio fino a 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane, mediante TC, MRI o ispezione visiva (fotografia a colori). La modalità e le condizioni di imaging utilizzate durante lo screening dovrebbero essere utilizzate per le valutazioni consecutive. I test di imaging o le ispezioni visive devono essere continuati fino a quando la risposta complessiva non si trasforma in PD o non inizia il trattamento post-studio. Se la risposta complessiva di CR o PR è stata rilevata per la prima volta, il successivo test di imaging o ispezione visiva per conferma deve essere eseguito 4 settimane dopo quel giorno o successivamente. Durante il periodo di registrazione verrà condotta un'analisi intermedia per valutare se il tasso di risposta è inferiore a quello atteso e determinare se l'arruolamento debba essere interrotto (e lo studio terminato a causa di inefficacia). L'analisi provvisoria sarà condotta secondo un disegno SWOG a due fasi. Nella prima fase, l'arruolamento viene sospeso quando viene arruolato il 20° paziente e i dati, come la valutazione della risposta utilizzata per l'analisi provvisoria, verranno bloccati per circa 12 settimane dopo l'arruolamento del 20° paziente. Anche se il 20° paziente non viene valutato entro 12 settimane dall'inizio del trattamento, i tempi del blocco dei dati non verranno modificati. La migliore risposta complessiva ottenuta dalla revisione centrale verrà utilizzata per calcolare il tasso di risposta nell'analisi provvisoria. La FAS al momento dell'analisi ad interim corrisponde alla popolazione analizzata. Dopo la fissazione dei dati sulla migliore risposta complessiva da parte della revisione centrale 6 mesi dopo la fine del periodo di registrazione, verrà eseguita un'analisi principalmente sull'endpoint primario (l'analisi principale). La popolazione analizzata sarà FAS. L'analisi principale mira a determinare se la terapia con pembrolizumab più lenvatinib è sufficientemente efficace utilizzando l'endpoint primario del tasso di risposta globale mediante revisione centrale.Se l'ipotesi nulla "il tasso di risposta reale è inferiore al tasso di risposta soglia (18%)" non viene rifiutata, l'endpoint primario non è significativamente diverso dallo studio ANGIOTAX e il trattamento del protocollo non sarà considerato superiore. Se l’ipotesi nulla viene rifiutata, l’endpoint primario differisce significativamente dallo studio ANGIOTAX e il trattamento del protocollo è considerato superiore dopo un’ulteriore considerazione degli endpoint secondari. In questo caso verrà presa in considerazione la richiesta di approvazione della terapia di combinazione di pembrolizumab e lenvatinib per ampliare le indicazioni per il trattamento dell'angiosarcoma cutaneo non resecabile.