건강한 피험자를 대상으로 한 테르피놀렌의 약동학적 연구(PKT 연구)

전통적으로 화학물질의 독성학적 위험성은 동물 연구를 통해 확인되고 평가되었습니다. 인간 안전 평가에서 동물 사용을 제한하는 방향으로 전 세계적으로 변화함에 따라 "차세대 위험 평가(NGRA)"는 in silico, in chemico 및 in vitro 방법론을 통합하는 인간 관련 노출 주도 접근 방식으로 개념화되었습니다. 결과적으로, 인실리코 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델링 전략이 NGRA 패러다임의 핵심 구성 요소로 등장했습니다. 복합 동작을 매핑하여(예: 흡수, 분포, 대사 및 배설)을 순환 혈액 시스템에 의해 연결된 다양한 기관으로 구성된 생리학적으로 현실적인 구획 구조로 변환하여 PBPK 모델은 (i) 시험관 내 위험 데이터와 인간 관련 노출 간의 연결을 제공하고 (ii) 가능하게 합니다. 외부 용량을 내부 노출로 변환한 후 iTTC(독성학적 우려의 내부 임계값)와 비교할 수 있습니다.

in vitro 및 in silico 매개변수에만 기초하여 모든 화학물질에 대한 PBPK 모델을 개발하기 위한 확립된 방법이 존재합니다. 그러나 PBPK 모델에서 파생된 시뮬레이션의 예측 정확도에 대한 평가는 생체 내 약동학(PK) 데이터 세트의 가용성에 크게 의존합니다. 이는 본질적으로 PBPK 모델링의 광범위한 적용성을 비약리학적 실체의 방대한 화학적 공간으로 제한하므로 생체 내 데이터가 부족합니다. 이러한 제한을 회피하기 위해 Ellison et al. 유사한 소스 화학물질(기존 PK 데이터가 있는 화학물질)의 PK 데이터를 사용하여 대상 화학물질(PK 데이터가 없는 화학물질)의 PBPK 모델을 평가하기 위한 전체 판독 프레임워크를 도입했습니다.

본 연구에서 연구자는 비약학적 화합물을 고려하기 위한 PK 교차 판독 접근법을 추가로 평가하고 개발하는 것을 목표로 합니다. 이용 가능한 인간 PK 데이터가 없는 표적 화합물이 확인되었습니다. 이는 식품 향미제인 테르피놀렌과 그 원료 화합물인 리모넨입니다. 테르피놀렌에 대한 PBPK 모델을 구축하여 테르피놀렌과 리모넨 사이의 ADME(흡수, 분포, 대사 및 제거) 매개변수를 비교하는 데 사용할 것입니다. 이러한 교차 판독 접근법을 추가로 검증하기 위해 누락된 테르피놀렌의 생체 내 PK를 얻기 위한 전향적 임상 연구가 제안되었습니다.