Farmakokinetická studie terpinolenu u zdravých subjektů (studie PKT)

Tradičně byla toxikologická rizika chemických látek identifikována a hodnocena pomocí studií na zvířatech. S globálním posunem směrem k omezování používání zvířat při hodnocení bezpečnosti lidí bylo „Hodnocení rizik nové generace (NGRA)“ koncipováno jako pro člověka relevantní přístup vedený expozicí integrující metodologie in silico, in chemico a in vitro. V důsledku toho se in silico fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modelovací strategie objevily jako ústřední složka paradigmatu NGRA. Mapováním chování sloučenin (tj. vstřebávání, distribuce, metabolismus a vylučování) v těle na fyziologicky realistickou kompartmentovou strukturu zahrnující různé orgány propojené systémem cirkulující krve, modely PBPK (i) poskytují spojení mezi údaji o nebezpečnosti in vitro a expozicemi relevantními pro člověka a (ii) umožňují převod vnějších dávek na vnitřní expozice, které pak lze porovnat s vnitřními prahovými hodnotami toxikologického zájmu (iTTC).

Existují zavedené metody pro vývoj modelu PBPK pro jakoukoli chemickou látku založenou výhradně na parametrech in vitro a in silico. Vyhodnocení prediktivní přesnosti jakýchkoli simulací odvozených z modelu PBPK však vysoce závisí na dostupnosti in vivo farmakokinetických (PK) souborů dat. To inherentně omezuje širokou použitelnost modelování PBPK na obrovský chemický prostor nefarmakologických entit, přičemž existuje nedostatek dat in vivo. Aby se toto omezení obešlo, Ellison et al. zavedli rámec pro čtení pro vyhodnocení modelu PBPK cílové chemikálie (chemikálie bez PK údajů) pomocí PK údajů z analogického zdroje chemické látky (chemikálie s existujícími PK údaji).

V této studii si výzkumník klade za cíl dále vyhodnotit a vyvinout tento PK analogický přístup ke zvážení nefarmaceutických sloučenin. Byla identifikována cílová sloučenina, u které nejsou k dispozici žádná PK data pro člověka, což je potravinářské aroma, terpinolen a jeho zdrojová sloučenina, limonen. Bude sestaven model PBPK pro terpinolen a použit k porovnání parametrů in vitro absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) mezi terpinolenem a limonenem. Pro další ověření tohoto analogického přístupu je navržena prospektivní klinická studie k získání chybějící in vivo PK terpinolenu.