Studio farmacocinetico del terpinolene in soggetti sani (studio PKT)

Tradizionalmente, i rischi tossicologici delle sostanze chimiche sono stati identificati e valutati utilizzando studi sugli animali. Con lo spostamento globale verso la limitazione dell'uso degli animali nella valutazione della sicurezza umana, la "valutazione del rischio di prossima generazione (NGRA)" è stata concettualizzata come un approccio rilevante per l'uomo, basato sull'esposizione, che integra metodologie in silico, in chemico e in vitro. Di conseguenza, le strategie di modellazione farmacocinetica su base fisiologica in silico (PBPK) sono emerse come componente centrale del paradigma NGRA. Mappando il comportamento composto (ad es. assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) nel corpo a una struttura compartimentale fisiologicamente realistica comprendente vari organi collegati dal sistema sanguigno circolante, i modelli PBPK (i) forniscono il collegamento tra i dati sui rischi in vitro e le esposizioni rilevanti per l'uomo e (ii) consentono conversione di dosi esterne in esposizioni interne che possono poi essere confrontate con soglie interne di preoccupazione tossicologica (iTTC).

Esistono metodi consolidati per sviluppare un modello PBPK per qualsiasi sostanza chimica basato esclusivamente su parametri in vitro e in silico. Tuttavia, la valutazione dell’accuratezza predittiva di qualsiasi simulazione derivata dal modello PBPK dipende fortemente dalla disponibilità di set di dati farmacocinetici (PK) in vivo. Ciò limita intrinsecamente la diffusa applicabilità della modellazione PBPK al vasto spazio chimico delle entità non farmacologiche per cui vi è una scarsità di dati in vivo. Per aggirare questa limitazione, Ellison et al. ha introdotto un quadro read-across per valutare il modello PBPK di una sostanza chimica bersaglio (sostanza chimica senza dati PK) utilizzando dati PK provenienti da una sostanza chimica di origine analoga (sostanza chimica con dati PK esistenti).

In questo studio, il ricercatore mira a valutare e sviluppare ulteriormente questo approccio di read-across PK per considerare composti non farmaceutici. È stato identificato un composto target per il quale non erano disponibili dati sulla farmacocinetica umana, ovvero un agente aromatizzante alimentare, il terpinolene, e il suo composto di origine, il limonene. Verrà costruito un modello PBPK per il terpinolene e utilizzato per confrontare i parametri di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione (ADME) in vitro tra terpinolene e limonene. Per convalidare ulteriormente questo approccio read-across, viene proposto uno studio clinico prospettico per ottenere la PK in vivo mancante del terpinolene.