Estudo Farmacocinético de Terpinoleno em Indivíduos Saudáveis ​​(Estudo PKT)

Tradicionalmente, os perigos toxicológicos das substâncias químicas têm sido identificados e avaliados através de estudos em animais. Com a mudança global no sentido de limitar a utilização de animais na avaliação da segurança humana, a "Avaliação de Riscos da Próxima Geração (NGRA)" foi concebida como uma abordagem relevante para o ser humano e orientada para a exposição, integrando metodologias in silico, in chemico e in vitro. Consequentemente, estratégias de modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK) in silico emergiram como um componente central do paradigma NGRA. Ao mapear o comportamento composto (ou seja, absorção, distribuição, metabolismo e excreção) no corpo para uma estrutura compartimental fisiologicamente realista que compreende vários órgãos conectados pelo sistema sanguíneo circulante, os modelos PBPK (i) fornecem a ligação entre dados de perigo in vitro e exposições relevantes para o ser humano e (ii) permitem conversão de doses externas em exposições internas que podem então ser comparadas com limites internos de preocupação toxicológica (iTTC).

Existem métodos estabelecidos para desenvolver um modelo PBPK para qualquer produto químico baseado exclusivamente em parâmetros in vitro e in silico. No entanto, a avaliação das precisões preditivas de quaisquer simulações derivadas do modelo PBPK é altamente dependente da disponibilidade de conjuntos de dados farmacocinéticos (PK) in vivo. Isto limita inerentemente a ampla aplicabilidade da modelagem PBPK ao vasto espaço químico de entidades não farmacológicas, onde há uma escassez de dados in vivo. Para contornar esta limitação, Ellison et al. introduziu uma estrutura de leitura cruzada para avaliar o modelo PBPK de um produto químico alvo (produto químico sem dados PK) usando dados PK de um produto químico de origem análogo (produto químico com dados PK existentes).

Neste estudo, o investigador pretende avaliar e desenvolver ainda mais esta abordagem comparativa de PK para considerar compostos não farmacêuticos. Foi identificado um composto alvo sem dados farmacocinéticos humanos disponíveis, que é um agente aromatizante alimentar, o terpinoleno, e seu composto de origem, o limoneno. Um modelo PBPK para terpinoleno será construído e usado para comparar os parâmetros de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação in vitro (ADME) entre terpinoleno e limoneno. Para validar ainda mais esta abordagem comparativa, é proposto um estudo clínico prospectivo para obter a PK in vivo ausente do terpinoleno.