Terpinoleenin farmakokineettinen tutkimus terveillä henkilöillä (PKT-tutkimus)

Perinteisesti kemiallisten aineiden toksikologiset vaarat on tunnistettu ja arvioitu eläinkokeiden avulla. Maailmanlaajuinen muutos kohti eläinten käytön rajoittamista ihmisten turvallisuuden arvioinnissa, "Next Generation Risk Assessment (NGRA)" on käsitteellinen ihmisille tärkeä, altistumiseen perustuva lähestymistapa, joka yhdistää in silico-, in chemico- ja in vitro -menetelmät. Näin ollen in silico fysiologisesti perustuvat farmakokineettiset (PBPK) mallinnusstrategiat ovat nousseet NGRA-paradigman keskeiseksi osaksi. Kartoittamalla yhdisteen käyttäytymistä (esim. imeytyminen, jakautuminen, aineenvaihdunta ja erittyminen) elimistössä fysiologisesti realistiseen osastorakenteeseen, joka koostuu eri elimistä, jotka on liitetty kiertävään verijärjestelmään. ulkoisten annosten muuntaminen sisäiseksi altistukseksi, jota voidaan sitten verrata sisäisiin toksikologisen huolen kynnysarvoihin (iTTC).

On olemassa vakiintuneita menetelmiä PBPK-mallin kehittämiseksi mille tahansa kemikaalille, joka perustuu yksinomaan in vitro- ja in silico -parametreihin. Kaikkien PBPK-malleista johdettujen simulaatioiden ennustetarkkuuksien arviointi on kuitenkin erittäin riippuvainen in vivo farmakokineettisten (PK) tietojen saatavuudesta. Tämä rajoittaa luonnostaan ​​PBPK-mallinnuksen laajaa sovellettavuutta ei-farmakologisten kokonaisuuksien laajaan kemialliseen tilaan, jolloin in vivo -tietoja on vähän. Tämän rajoituksen kiertämiseksi Ellison et ai. esitteli läpinäkyvän kehyksen kohdekemikaalin (kemikaali, jolla ei ole PK-tietoja) PBPK-mallin arvioimiseksi käyttämällä PK-tietoja analogisesta lähdekemikaalista (kemikaali olemassa olevien PK-tietojen kanssa).

Tässä tutkimuksessa tutkija pyrkii edelleen arvioimaan ja kehittämään tätä PK:n interpolointimenetelmää ei-farmaseuttisten yhdisteiden huomioon ottamiseksi. Kohdeyhdiste, josta ei ollut saatavilla ihmisen PK-tietoja, tunnistettiin ja joka on elintarvikkeiden aromiaine, terpinoleeni ja sen lähdeyhdiste, limoneeni. PBPK-malli terpinoleenille rakennetaan ja sitä käytetään vertaamaan terpinoleenin ja limoneenin in vitro -absorptio-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatioparametreja (ADME). Tämän interpolointimenetelmän vahvistamiseksi edelleen ehdotetaan prospektiivista kliinistä tutkimusta terpinoleenin puuttuvan in vivo PK:n saamiseksi.