Estudio farmacocinético de terpinoleno en sujetos sanos (estudio PKT)

Tradicionalmente, los peligros toxicológicos de las sustancias químicas se han identificado y evaluado mediante estudios con animales. Con el cambio global hacia la limitación del uso de animales en la evaluación de la seguridad humana, la "Evaluación de Riesgos de Próxima Generación (NGRA)" se ha conceptualizado como un enfoque basado en la exposición, relevante para los humanos, que integra metodologías in silico, in chemico e in vitro. En consecuencia, las estrategias de modelado farmacocinético de base fisiológica (PBPK) in silico han surgido como un componente central del paradigma NGRA. Al mapear el comportamiento compuesto (es decir, absorción, distribución, metabolismo y excreción) en el cuerpo a una estructura compartimental fisiológicamente realista que comprende varios órganos conectados por el sistema sanguíneo circulante, los modelos PBPK (i) proporcionan el vínculo entre los datos de peligros in vitro y las exposiciones relevantes para los humanos y (ii) permiten conversión de dosis externas en exposiciones internas que luego pueden compararse con umbrales internos de preocupación toxicológica (iTTC).

Existen métodos establecidos para desarrollar un modelo PBPK para cualquier sustancia química basado únicamente en parámetros in vitro e in silico. Sin embargo, la evaluación de la precisión predictiva de cualquier simulación derivada del modelo PBPK depende en gran medida de la disponibilidad de conjuntos de datos farmacocinéticos (PK) in vivo. Esto inherentemente limita la aplicabilidad generalizada del modelado PBPK al vasto espacio químico de entidades no farmacológicas por el cual hay escasez de datos in vivo. Para sortear esta limitación, Ellison et al. introdujo un marco de lectura transversal para evaluar el modelo PBPK de una sustancia química objetivo (química sin datos PK) utilizando datos PK de una sustancia química fuente análoga (química con datos PK existentes).

En este estudio, el investigador tiene como objetivo evaluar y desarrollar más a fondo este enfoque de extrapolación de farmacocinética para considerar compuestos no farmacéuticos. Se identificó un compuesto objetivo sin datos farmacocinéticos en humanos disponibles, que es un agente aromatizante alimentario, el terpinoleno, y su compuesto fuente, el limoneno. Se construirá y utilizará un modelo PBPK para terpinoleno para comparar los parámetros de absorción, distribución, metabolismo y eliminación in vitro (ADME) entre terpinoleno y limoneno. Para validar aún más este enfoque de extrapolación, se propone un estudio clínico prospectivo para obtener la farmacocinética in vivo del terpinoleno que falta.