Pharmakokinetische Studie von Terpinolen bei gesunden Probanden (PKT-Studie)

Traditionell werden die toxikologischen Gefahren chemischer Substanzen anhand von Tierversuchen ermittelt und bewertet. Angesichts des weltweiten Wandels hin zur Einschränkung der Verwendung von Tieren bei der Sicherheitsbewertung für den Menschen wurde „Next Generation Risk Assessment (NGRA)“ als ein für den Menschen relevanter, expositionsorientierter Ansatz konzipiert, der in silico, in chemico und in vitro-Methoden integriert. Infolgedessen haben sich in silico physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierungsstrategien als zentraler Bestandteil des NGRA-Paradigmas herausgestellt. Durch die Abbildung zusammengesetzten Verhaltens (d. h. Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung) im Körper zu einer physiologisch realistischen Kompartimentstruktur, die verschiedene Organe umfasst, die durch das zirkulierende Blutsystem verbunden sind, stellen PBPK-Modelle (i) die Verbindung zwischen In-vitro-Gefahrendaten und für den Menschen relevanten Expositionen her und (ii) ermöglichen Umrechnung externer Dosen in interne Expositionen, die dann mit internen Grenzwerten toxikologischer Besorgnis (iTTC) verglichen werden können.

Es gibt etablierte Methoden zur Entwicklung eines PBPK-Modells für jede Chemikalie, die ausschließlich auf In-vitro- und In-silico-Parametern basieren. Die Bewertung der Vorhersagegenauigkeit aller vom PBPK-Modell abgeleiteten Simulationen hängt jedoch in hohem Maße von der Verfügbarkeit von In-vivo-Pharmakokinetikdatensätzen (PK) ab. Dies schränkt zwangsläufig die breite Anwendbarkeit der PBPK-Modellierung auf den riesigen chemischen Bereich nichtpharmakologischer Einheiten ein, wodurch es an In-vivo-Daten mangelt. Um diese Einschränkung zu umgehen, haben Ellison et al. führte ein Read-Across-Framework zur Bewertung des PBPK-Modells einer Zielchemikalie (Chemikalie ohne PK-Daten) unter Verwendung von PK-Daten einer analogen Quellchemikalie (Chemikalie mit vorhandenen PK-Daten) ein.

In dieser Studie möchte der Forscher diesen PK-Read-Across-Ansatz weiter evaluieren und weiterentwickeln, um nicht-pharmazeutische Verbindungen zu berücksichtigen. Es wurde eine Zielverbindung identifiziert, für die keine Human-PK-Daten verfügbar sind. Dabei handelt es sich um einen Lebensmittelgeschmacksstoff, Terpinolen, und seine Ausgangsverbindung, Limonen. Es wird ein PBPK-Modell für Terpinolen erstellt und zum Vergleich der In-vitro-Absorptions-, Verteilungs-, Metabolismus- und Eliminationsparameter (ADME) zwischen Terpinolen und Limonen verwendet. Um diesen Analogienansatz weiter zu validieren, wird eine prospektive klinische Studie zur Ermittlung der fehlenden In-vivo-PK von Terpinolen vorgeschlagen.