Farmakokinetisk undersøgelse af terpinolen hos raske forsøgspersoner (PKT-undersøgelse)

Traditionelt er de toksikologiske farer ved kemiske stoffer blevet identificeret og vurderet ved hjælp af dyreforsøg. Med det globale skift i retning af at begrænse brugen af ​​dyr i menneskelig sikkerhedsvurdering, er "Next Generation Risk Assessment (NGRA)" blevet konceptualiseret som en menneskerelevant, eksponeringsstyret tilgang, der integrerer i silico, in chemico og in vitro metoder. Som følge heraf er fysiologisk baserede farmakokinetiske (PBPK) modelleringsstrategier i silico dukket op som en central komponent i NGRA-paradigmet. Ved at kortlægge sammensat adfærd (dvs. absorption, distribution, metabolisme og udskillelse) i kroppen til en fysiologisk realistisk kompartmentstruktur, der omfatter forskellige organer forbundet af det cirkulerende blodsystem, PBPK-modeller (i) giver forbindelsen mellem in vitro-faredata og menneskerelevante eksponeringer og (ii) muliggør konvertering af eksterne doser til interne eksponeringer, som derefter kan sammenlignes med interne tærskler af toksikologisk bekymring (iTTC).

Der eksisterer etablerede metoder til at udvikle en PBPK-model for ethvert kemikalie udelukkende baseret på in vitro- og in silico-parametre. Vurdering af den forudsigelige nøjagtighed af enhver PBPK-modelafledt simulering er imidlertid meget afhængig af tilgængeligheden af ​​in vivo farmakokinetiske (PK) datasæt. Dette begrænser i sagens natur den udbredte anvendelighed af PBPK-modellering til det store kemiske rum af ikke-farmakologiske enheder, hvorved der er en mangel på in vivo-data. For at omgå denne begrænsning har Ellison et al. introducerede en gennemlæsningsramme til evaluering af PBPK-modellen af ​​et målkemikalie (kemikalie uden PK-data) ved hjælp af PK-data fra et analogt kildekemikalie (kemikalie med eksisterende PK-data).

I denne undersøgelse sigter investigator på yderligere at evaluere og udvikle denne PK read-across tilgang til at overveje ikke-farmaceutiske forbindelser. En målforbindelse uden tilgængelige humane farmakokinetiske data blev identificeret, som er et fødevaresmagsstof, terpinolen og dets kildeforbindelse, limonen. En PBPK-model for terpinolen vil blive bygget og brugt til at sammenligne in vitro absorption, distribution, metabolisme og elimination (ADME) parametre mellem terpinolen og limonen. For yderligere at validere denne read-across-tilgang foreslås en prospektiv klinisk undersøgelse for at opnå den manglende in vivo PK af terpinolen.