Farmakokinetisk studie av terpinolen hos friske personer (PKT-studie)

Tradisjonelt har de toksikologiske farene ved kjemiske stoffer blitt identifisert og evaluert ved hjelp av dyrestudier. Med det globale skiftet mot å begrense bruken av dyr i menneskelig sikkerhetsvurdering, har "Next Generation Risk Assessment (NGRA)" blitt konseptualisert som en menneskerelevant, eksponeringsledet tilnærming som integreres i silico, in chemico og in vitro metodologier. Følgelig har i silico fysiologisk baserte farmakokinetiske (PBPK) modelleringsstrategier dukket opp som en sentral komponent i NGRA-paradigmet. Ved å kartlegge sammensatt atferd (dvs. absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse) i kroppen til en fysiologisk realistisk kompartmentstruktur som omfatter ulike organer forbundet med det sirkulerende blodsystemet, PBPK-modeller (i) gir koblingen mellom in vitro faredata og menneskerelevante eksponeringer og (ii) muliggjør konvertering av eksterne doser til interne eksponeringer som deretter kan sammenlignes med interne terskler for toksikologisk bekymring (iTTC).

Det finnes etablerte metoder for å utvikle en PBPK-modell for ethvert kjemikalie basert utelukkende på in vitro og in silico parametere. Vurdering av den prediktive nøyaktigheten til alle PBPK-modellavledede simuleringer er imidlertid svært avhengig av tilgjengeligheten av in vivo farmakokinetiske (PK) datasett. Dette begrenser iboende den utbredte anvendeligheten av PBPK-modellering til det enorme kjemiske rommet til ikke-farmakologiske enheter der det er en mangel på in vivo-data. For å omgå denne begrensningen, har Ellison et al. introduserte et gjennomlest rammeverk for å evaluere PBPK-modellen til et målkjemikalie (kjemikalie uten PK-data) ved bruk av PK-data fra en analog kildekjemikalie (kjemikalie med eksisterende PK-data).

I denne studien har etterforskeren som mål å ytterligere evaluere og utvikle denne PK-read-across-tilnærmingen for å vurdere ikke-farmasøytiske forbindelser. En målforbindelse uten tilgjengelige humane farmakokinetiske data ble identifisert, som er et smaksstoff for mat, terpinolen og dets kildeforbindelse, limonen. En PBPK-modell for terpinolen vil bli bygget og brukt for å sammenligne in vitro absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminasjon (ADME) parametere mellom terpinolen og limonen. For ytterligere å validere denne "read-across"-tilnærmingen, foreslås en prospektiv klinisk studie for å oppnå den manglende in vivo PK av terpinolen.