Farmacokinetisch onderzoek naar terpinoleen bij gezonde proefpersonen (PKT-onderzoek)

Traditioneel worden de toxicologische gevaren van chemische stoffen geïdentificeerd en geëvalueerd met behulp van dierstudies. Met de wereldwijde verschuiving naar het beperken van het gebruik van dieren bij de beoordeling van de menselijke veiligheid, is "Next Generation Risk Assessment (NGRA)" geconceptualiseerd als een mensrelevante, op blootstelling gebaseerde aanpak die in silico-, in chemico- en in vitro-methodologieën integreert. Bijgevolg zijn in silico fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) modelleringsstrategieën naar voren gekomen als een centraal onderdeel van het NGRA-paradigma. Door samengesteld gedrag in kaart te brengen (bijv. absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding) in het lichaam naar een fysiologisch realistische compartimentele structuur die verschillende organen omvat die verbonden zijn door het circulerende bloedsysteem, PBPK-modellen (i) zorgen voor het verband tussen in vitro gevarengegevens en voor de mens relevante blootstellingen en (ii) maken het mogelijk conversie van externe doses naar interne blootstellingen, die vervolgens kunnen worden vergeleken met interne drempels van toxicologisch belang (iTTC).

Er bestaan ​​gevestigde methoden om voor elke chemische stof een PBPK-model te ontwikkelen, uitsluitend gebaseerd op in vitro- en in silico-parameters. De beoordeling van de voorspellende nauwkeurigheid van alle op PBPK-modellen gebaseerde simulaties is echter sterk afhankelijk van de beschikbaarheid van in vivo farmacokinetische (PK) datasets. Dit beperkt inherent de wijdverbreide toepasbaarheid van PBPK-modellering op de enorme chemische ruimte van niet-farmacologische entiteiten, waardoor er een gebrek aan in vivo gegevens is. Om deze beperking te omzeilen, hebben Ellison et al. introduceerde een read-across-raamwerk voor het evalueren van het PBPK-model van een doelstof (stof zonder PK-gegevens) met behulp van PK-gegevens van een analoge bronstof (stof met bestaande PK-gegevens).

In deze studie wil de onderzoeker deze PK-read-across-aanpak verder evalueren en ontwikkelen om niet-farmaceutische verbindingen te overwegen. Er werd een doelverbinding geïdentificeerd waarvoor geen menselijke PK-gegevens beschikbaar zijn, namelijk een voedselsmaakstof, terpinoleen, en de bronverbinding ervan, limoneen. Een PBPK-model voor terpinoleen zal worden gebouwd en gebruikt om de in vitro absorptie-, distributie-, metabolisme- en eliminatieparameters (ADME) tussen terpinoleen en limoneen te vergelijken. Om deze read-across-aanpak verder te valideren, wordt een prospectieve klinische studie voorgesteld om de ontbrekende in vivo PK van terpinoleen te verkrijgen.