Фармакокинетическое исследование терпинолена на здоровых субъектах (исследование ПКТ)

Традиционно токсикологическую опасность химических веществ выявляли и оценивали с помощью исследований на животных. В связи с глобальным сдвигом в сторону ограничения использования животных в оценке безопасности человека «Оценка рисков следующего поколения (NGRA)» была концептуализирована как подход, ориентированный на воздействие человека и интегрирующий методологии in silico, in chemico и in vitro. Следовательно, in silico стратегии фармакокинетического моделирования на физиологической основе (PBPK) стали центральным компонентом парадигмы NGRA. Путем отображения сложного поведения (т.е. абсорбция, распределение, метаболизм и выведение) в организме в физиологически реалистичную компартментарную структуру, включающую различные органы, соединенные системой кровообращения, модели PBPK (i) обеспечивают связь между данными об опасностях in vitro и воздействием на человека, и (ii) позволяют преобразование внешних доз во внутреннее облучение, которое затем можно сравнить с внутренними порогами токсикологической опасности (iTTC).

Существуют устоявшиеся методы разработки модели PBPK для любого химического вещества, основанные исключительно на параметрах in vitro и in silico. Однако оценка точности прогнозирования любого моделирования на основе модели PBPK в значительной степени зависит от наличия наборов фармакокинетических (ФК) данных in vivo. Это по своей сути ограничивает широкое применение моделирования PBPK в обширном химическом пространстве нефармакологических объектов, в результате чего данных in vivo недостаточно. Чтобы обойти это ограничение, Ellison et al. представила сквозную структуру для оценки модели PBPK целевого химического вещества (химического вещества без данных фармакокинетики) с использованием данных фармакокинетики из аналогичного исходного химического вещества (химического вещества с существующими данными фармакокинетики).

В этом исследовании исследователь стремится продолжить оценку и развитие этого подхода к чтению ФК для рассмотрения нефармацевтических соединений. Было идентифицировано целевое соединение, по которому отсутствуют данные о фармакокинетике человека, которое представляет собой пищевой ароматизатор терпинолен и его исходное соединение лимонен. Модель PBPK для терпинолена будет построена и использована для сравнения параметров абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) in vitro между терпиноленом и лимоненом. Для дальнейшей проверки этого перекрестного подхода предлагается проспективное клиническое исследование для получения недостающей ФК терпинолена in vivo.