Étude pharmacocinétique du terpinolène chez des sujets sains (étude PKT)

Traditionnellement, les dangers toxicologiques des substances chimiques ont été identifiés et évalués à l’aide d’études sur les animaux. Avec la tendance mondiale à limiter l'utilisation d'animaux dans l'évaluation de la sécurité humaine, « l'évaluation des risques de nouvelle génération (NGRA) » a été conceptualisée comme une approche pertinente pour l'homme et axée sur l'exposition, intégrant des méthodologies in silico, in chemico et in vitro. Par conséquent, les stratégies de modélisation pharmacocinétique in silico physiologiquement fondées (PBPK) sont devenues un élément central du paradigme NGRA. En cartographiant le comportement composé (c.-à-d. absorption, distribution, métabolisme et excrétion) dans l'organisme à une structure compartimentée physiologiquement réaliste comprenant divers organes reliés par le système sanguin circulant, les modèles PBPK (i) assurent le lien entre les données de danger in vitro et les expositions pertinentes pour l'homme et (ii) permettent conversion des doses externes en expositions internes qui peuvent ensuite être comparées aux seuils internes de préoccupation toxicologique (iTTC).

Il existe des méthodes établies pour développer un modèle PBPK pour tout produit chimique basé uniquement sur des paramètres in vitro et in silico. Cependant, l'évaluation de la précision prédictive de toute simulation dérivée du modèle PBPK dépend fortement de la disponibilité d'ensembles de données pharmacocinétiques (PK) in vivo. Cela limite intrinsèquement l’applicabilité généralisée de la modélisation PBPK au vaste espace chimique des entités non pharmacologiques, pour lequel il existe un manque de données in vivo. Pour contourner cette limitation, Ellison et al. introduit un cadre de lecture croisée pour évaluer le modèle PBPK d'un produit chimique cible (produit chimique sans données PK) à l'aide des données PK d'un produit chimique source analogue (produit chimique avec données PK existantes).

Dans cette étude, l'investigateur vise à évaluer et développer davantage cette approche de référence croisée PK pour prendre en compte les composés non pharmaceutiques. Un composé cible pour lequel aucune donnée pharmacocinétique humaine n'est disponible a été identifié, à savoir un agent aromatisant alimentaire, le terpinolène, et son composé source, le limonène. Un modèle PBPK pour le terpinolène sera construit et utilisé pour comparer les paramètres d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination (ADME) in vitro entre le terpinolène et le limonène. Pour valider davantage cette approche de référence croisée, une étude clinique prospective visant à obtenir la pharmacocinétique in vivo manquante du terpinolène est proposée.