HAIC Plus A+T를 이용한 절제 가능한 고위험 CCA의 수술 전후 치료: Neobrave CCA
Atezo/bevacizumab과 결합된 간동맥 주입 화학요법(HAIC)을 사용한 고위험 절제 가능 담관암종의 수술 전후 치료: 다기관 제2상 연구(NeoBrave CCA)
절제 가능한 담도암(BTC) 환자 중 역사적으로 수술이 표준 치료법이었지만 완치 수술을 하더라도 완치율은 상대적으로 낮아 대부분의 환자가 단기간에 재발하고 5년 생존율은 약 50%에 이른다. 또는 그 이하.
BTC에서는 신보조 치료에 대한 수많은 탐색 연구가 수행되어 다양한 결과가 나왔지만 전반적으로 신보강 치료법이 특정 환자, 특히 경계선 절제 가능 환자 및 국소 진행성 BTC 환자의 R0 절제율을 향상시키고 생존 기간을 연장할 수 있음을 나타냅니다.
현재 BTC에 대한 신보강제 및 보조제 치료법의 정확한 이점을 확인하는 대규모 전향적 무작위 대조 제III상 임상 시험이 부족합니다. SWOG 1815 연구는 진행성 BTC 환자를 대상으로 GAP와 젬시타빈/시스플라틴(GC)을 비교하는 무작위 공개 라벨 제3상 시험입니다. 탐색적 하위군 분석에서 GAP는 국소 진행성 질환 환자에서 GC에 비해 mOS를 개선했습니다(19.2개월 대 13.7개월; HR 0.67, 95% CI 0.42-1.06, p = 0.09). 따라서 국소적으로 진행된 질병을 가진 환자는 GAP 치료로 더 많은 혜택을 누릴 수 있습니다. 또 다른 다기관, 단일군, 제2상 시험에서 환자들은 총 4주기의 수술 전 GAP(젬시타빈 800mg/m2, 시스플라틴 25mg/m2, nab-파클리탁셀 100mg/m2, 1일차 및 1일차 투여)를 받았습니다. 21일 주기 중 8회) 근치적 수술 절제술을 시도하기 전. 모든 환자의 평균 추적 기간은 17개월이었습니다. 질병 통제율은 90%였다. 따라서 iCCA에 대한 Gemcitabine, Cisplatin 및 nab-Paclitaxel의 수술 전 신보강 요법은 실행 가능하고 안전하며 수술 전후 결과에 부작용이 없습니다. 최근에는 신보강제 D+GemCis가 국소 진행성 BTC 환자에서 수술적 절제율이 더 높은 것으로 확인되었으며, 수술적 절제는 더 높은 생존율과 관련이 있었습니다.
연구진은 이전에 전향적 2상 연구를 진행한 결과, pCCA에 대해 옥살리플라틴과 5-플루오로우라실을 사용한 HAIC의 유망한 결과를 보여주었습니다. 객관적 반응률(ORR)은 67.6%, mPFS는 12.2개월, mOS는 20.5개월. 또 다른 2상 전향적 연구에는 치료받지 않은 BTC 환자 32명이 등록되었으며 항PD-1 단클론 항체 및 베바시주맙과 결합된 HAIC를 1차 치료 요법으로 사용했으며 ORR은 84.3%, 질병 통제율(DCR)은 96.9%였습니다. 1년 PFS 및 OS 비율은 각각 53.8% 및 80.4%였습니다.
연구 개요
상세 설명
주로 담관암종과 담낭암을 포함한 담관암(BTC)은 예후가 좋지 않은 매우 이질적이고 공격적인 악성 종양으로 5년 생존율이 5% 미만입니다.
환자의 약 70%는 진행된 국소 단계에서 진단되거나 원격 전이가 있어서 수술적 치료의 기회를 잃습니다. 절제 가능한 BTC 환자 중 역사적으로 수술만이 표준 치료였지만 완치 수술을 하더라도 완치율은 상대적으로 낮아 대부분의 환자가 단기간에 재발하고 5년 생존율은 약 50% 이하입니다.
선행요법 및 보조요법의 효능은 다른 유형의 암에서 검증되었으며 다양한 지침에서 표준 치료법으로 권장됩니다. BTC에서는 신보조 치료에 대한 수많은 탐색 연구가 수행되어 다양한 결과가 나왔지만 전반적으로 신보강 치료법이 특정 환자, 특히 경계선 절제 가능 환자 및 국소 진행성 BTC 환자의 R0 절제율을 향상시키고 생존 기간을 연장할 수 있음을 나타냅니다. 약물 연구의 발전과 치료 프로토콜의 개선으로 인해 병용 요법, 표적 요법 및 면역 요법과 같은 일련의 새로운 치료 옵션은 치료 결과를 크게 개선하여 수술 전후 BTC 치료에 유리한 조건을 제공합니다.
현재 BTC에 대한 신보강제 및 보조제 치료법의 정확한 이점을 확인하는 대규모 전향적 무작위 대조 제III상 임상 시험이 부족합니다. SWOG 1815 연구는 진행성 BTC 환자를 대상으로 GAP와 젬시타빈/시스플라틴(GC)을 비교하는 무작위 공개 라벨 제3상 시험입니다. 탐색적 하위군 분석에서 GAP는 국소 진행성 질환 환자에서 GC에 비해 mOS를 개선했습니다(19.2개월 대 13.7개월; HR 0.67, 95% CI 0.42-1.06, p = 0.09); 국소적으로 진행된 질병에 대한 객관적 반응률(ORR)은 28% 대 21%였습니다(p = 0.74). 따라서 국소적으로 진행된 질병을 가진 환자는 GAP 치료로 더 많은 혜택을 누릴 수 있습니다. 30명의 절제 가능한 고위험 iCCA 환자(종양 크기 >5cm, 다발성 종양, 영상에서 보이는 주요 혈관 침범 또는 림프절 침범)를 포함한 또 다른 다기관, 단일군, 2상 시험에서 환자는 총 4건의 임상시험을 받았습니다. 수술 전 GAP 주기(젬시타빈 800mg/m2, 시스플라틴 25mg/m2, nab-파클리탁셀 100mg/m2, 1일차 투여) 및 21일 주기 중 8일) 근치적 수술 절제술을 시도하기 전. 모든 환자의 평균 추적 기간은 17개월이었습니다. 질병 조절률은 90%(질병 진행: 10%, 부분 반응: 23%, 안정 질병: 67%)였다. 따라서 iCCA에 대한 Gemcitabine, Cisplatin 및 nab-Paclitaxel의 수술 전 신보강 요법은 실행 가능하고 안전하며 수술 전후 결과에 부작용이 없습니다.
면역관문억제제에 대한 심도 있는 연구를 통해 사전 계획된 TOPAZ-1(NCT03875235) 중간분석(데이터 마감일 2021년 8월 11일)에서 더발루맙 추가로 진행성 BTC 환자의 전체생존(OS)이 대조군에 비해 유의하게 개선됐다. GC 화학요법을 받은 대조군(위험비[HR], 0.80; 95% 신뢰구간[CI], 0.66-0.97; p = 0.021). 한편, 신보강제 D+GemCis는 국소 진행성 BTC 환자에서 수술적 절제율이 더 높은 것으로 확인되었으며, 수술적 절제는 높은 생존율과 관련이 있었다.
연구진은 이전에 전향적 2상 연구를 진행한 결과, pCCA에 대해 옥살리플라틴과 5-플루오로우라실을 사용한 HAIC의 유망한 결과를 보여주었습니다. 객관적 반응률(ORR)은 67.6%, mPFS는 12.2개월, mOS는 20.5개월. 또 다른 제2상 단일군, 단일센터, 전향적 연구에는 치료받지 않은 BTC 환자 32명이 등록되었으며, 그 중 iCCA가 34.4%(11/32), pCCA가 53.1%(17/32), 담낭암이 12.5%(4)를 차지했습니다. /32). 항PD-1 단클론 항체 및 베바시주맙을 1차 치료 요법으로 병용한 HAIC를 사용한 결과, ORR은 84.3%, 질병 통제율(DCR)은 96.9%, 1년 PFS 및 OS율은 53.8%였습니다. 각각 80.4%이다.
연구진은 이번 연구를 바탕으로 절제 가능한 담관암종의 수술 전후 치료를 위해 아테졸리주맙과 베바시주맙(Atezo/Bev)을 병용한 간동맥 주입 화학요법(HAIC)의 효능과 안전성을 추가로 탐색하기 위해 전향적 단일군 2상 임상 연구를 실시할 계획이다. 고위험 재발 요인을 연구하는 동시에 효능과 관련된 예후 및 예측 바이오마커를 조사하여 수술 전후 치료에 대한 새로운 근거를 제공합니다. 초기에는 절제가 가능하지만 재발 위험이 높은 간내 및 폐문 주위 담관암종.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, 중국, 100142
- Peing University Cancer Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
1. 연령: 성별에 관계없이 18-80세; 2. 병리학적 조직/세포학적 진단으로 확인된 간내 담관암종 또는 문 주위 담관암종의 진단 3. 수술적 절제 기준을 충족합니다. 4. 고위험 재발 인자의 존재: iCCA(단일 종괴 >5cm, 다발성 병변, 위성 병변을 동반하거나 문맥/간정맥 침범을 동반하거나 CA199 >200U/ml); pCCA(담관의 2차 분지 침범, 또는 문맥/간동맥 침범, 또는 간내 전이를 동반함); 5. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태(PS) 점수 0-1; 6. Child-Pugh 클래스 A; 7. 다음 기준을 충족하는 정상적인 주요 기관 기능:
혈액 정기 검사:
A. Hb≥90g/L; B. ANC≥1.5×10^9/L; C. PLT≥75×10^9/L;
- 생화학적 검사:
A. ALB ≥30g/L; B. ALT 및 AST<5×ULN; C. TBiL ≤2×ULN; D. 크레아티닌 ≤1.5×ULN; (3) 응고 기능: A. 국제 표준화 비율(INR) ≤1.5×ULN; B. 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤1.5×ULN. 8. 피험자는 자발적으로 본 연구에 참여하고, 사전 동의에 서명하고, 준수하며 후속 조치에 협력합니다.
제외 기준:
- 국소 다발성 림프절 전이 또는 융합, 후복막 림프절 전이;
- 복막 전이, 원격 전이;
- 화학 요법, 표적 요법, 면역 요법을 포함하되 이에 국한되지 않는 이전의 전신 치료;
- HAIC, TACE, TARE, 절제, 방사선 요법 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 이전 국소 치료
- 심한 간동맥 변이;
- 조영제에 대한 알레르기;
- 옥살리플라틴에 대한 알레르기;
- 첫 번째 투여 전 4주 이내에 또는 연구 기간 동안 계획된 약독화 생백신으로 예방접종을 받는 것,
- > 1등급 말초 신경병증의 존재;
- 활성 자가면역 질환의 존재 또는 자가면역 질환의 병력
- 기타 악성종양의 합병증(치료적으로 치료된 기저세포 또는 편평세포 피부암 또는 자궁경부 상피내암종 제외)
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)
- 연구 시작 전 6개월 이내에 다음의 발생: 심근경색, 중증/불안정 협심증, NYHA 클래스 II 심부전 이상, 제대로 조절되지 않은 부정맥(QTcF 간격 남성 >450ms, 여성 >470ms 포함, 계산된 QTcF 간격 Fridericia 공식 사용), 증상이 있는 울혈성 심부전;
- 항고혈압제로 잘 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 ≥140mmHg 또는 이완기 혈압 ≥90mmHg)
- 비정상적인 응고 기능(INR>1.5 또는 APTT>1.5×ULN), 출혈 경향이 있거나 현재 혈전용해제 치료, 항응고제 치료 또는 항혈소판 치료를 받고 있는 경우;
- 혈우병, 응고 기능 장애, 혈소판 감소증, 비장종대 등과 같은 유전성 또는 후천성 출혈 및 혈전증 경향이 알려진 경우;
- 연구에 참여하기 전 2개월 이내에 심각한 객혈이 발생하거나 일일 가래 혈액량이 반 티스푼(2.5ml) 이상에 도달하는 경우,
- 다음을 포함하여 위장관 출혈의 위험이 있는 환자:
(1) 활동성 소화성 궤양 병변의 존재; (2) 지난 3개월 이내에 흑색변 또는 토혈의 병력; (3) 대변 잠혈(+) 또는 (+/-)의 경우 1주 이내에 대변 루틴을 다시 검사해야 합니다. 여전히 (+) 또는 (+/-)인 경우 식도위십이지장경 검사가 필요합니다. 궤양이나 출혈성 질환이 있고 치료 의사가 잠재적인 출혈 위험이 있다고 간주하는 경우; 19. 뇌혈관 사고(일과성 허혈 발작, 뇌내 출혈, 뇌경색 포함), 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증과 같은 연구 시작 전 6개월 이내에 발생한 혈전증 사건 20. 첫 번째 투약 전 4주 이내에 발생하는 약물 개입이 필요한 감염(예: 정맥 내 항생제, 항진균제 또는 항바이러스 약물 필요) 또는 스크리닝 중/첫 번째 투약 전 원인 불명의 발열 >38.5°C 21. 최초 투여 전 4주 이내에 다른 약물 임상시험에 참여 22. 약물 남용 또는 약물 중독의 알려진 병력; 23. 연구 참여 위험을 높이거나 연구 결과를 방해할 수 있는 기타 심각한 신체적 또는 정신적 질병 또는 비정상적인 실험실 검사의 존재 및 연구자가 본 연구 참여에 부적합하다고 판단한 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 네오브레이브
수술 전후 치료
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수술 전후 치료 계획에는 신보조 요법과 보조 요법이 포함됩니다.
신보강 요법은 아테졸리주맙 및 베바시주맙(atezo/bev)과 결합된 HAIC 3주기로 구성되며, 보조 요법에는 아테졸리주맙 및 베바시주맙(atezo/bev)과 결합된 HAIC 2주기와 함께 3주기의 보조 유지 치료로 추가 카페시타빈 또는 테가푸르가 포함됩니다. 사이클.
수술 전후 총 치료 기간은 6개월이다.
HAIC 요법: 젬시타빈(1,000mg/m2, 2h, d1) + 옥살리플라틴(35mg/m2, 2h, d1-2) + 5-FU(0.75g/m2, 22h, d1-2); 아테졸리주맙(PD-L1 억제제): 1200mg, 정맥내 주입, HAIC 치료 전 24시간 이내에 투여; 베바시주맙: 7.5 mg/kg, HAIC 치료 전에 정맥 내 주입합니다(베바시주맙 사용은 세 번째 신보조 치료 동안 일시 중지됩니다).
각 주기는 3주 동안 지속됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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MPR
기간: 치료 시작일부터 수술 후 병리학적 결과가 나온 날까지, 치료 시작일로부터 6개월까지 평가
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잔여 활성 종양 세포의 비율 ≤50%
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치료 시작일부터 수술 후 병리학적 결과가 나온 날까지, 치료 시작일로부터 6개월까지 평가
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 관련 부작용이 있는 환자 수
기간: 연구 완료를 통해 평균 1개월에 1회.
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CTCAE v5.0에 의해 평가된 AE, 치료 관련 AE(TRAE), 심각한 부작용(SAE)이 있는 환자의 수.
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연구 완료를 통해 평균 1개월에 1회.
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PCR
기간: 치료 시작일부터 수술 후 병리학적 결과가 나온 날까지, 치료 시작일로부터 6개월까지 평가
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병리학적 완전 반응
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치료 시작일부터 수술 후 병리학적 결과가 나온 날까지, 치료 시작일로부터 6개월까지 평가
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ORR
기간: RECIST 1.1 기준에 따라 연구 완료를 통해 종양 부담을 평균 3개월에 1회 평가합니다.
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객관적인 응답률
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RECIST 1.1 기준에 따라 연구 완료를 통해 종양 부담을 평균 3개월에 1회 평가합니다.
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DCR
기간: RECIST 1.1 기준에 따라 연구 완료를 통해 종양 부담을 평균 3개월에 1회 평가합니다.
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질병 통제율
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RECIST 1.1 기준에 따라 연구 완료를 통해 종양 부담을 평균 3개월에 1회 평가합니다.
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R0 절제율
기간: 치료 시작일부터 수술 후 병리학적 결과가 나온 날까지, 치료 시작일로부터 6개월까지 평가
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치료 시작일부터 수술 후 병리학적 결과가 나온 날까지, 치료 시작일로부터 6개월까지 평가
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RFS
기간: 치료 시작일부터 처음 기록된 재발 날짜까지 최대 100개월까지 평가
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재발 없는 생존
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치료 시작일부터 처음 기록된 재발 날짜까지 최대 100개월까지 평가
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1년 RFS 요율
기간: 등록일로부터 수술 후 1년이 경과한 날까지
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등록일로부터 수술 후 1년이 경과한 날까지
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OS
기간: 치료 시작일부터 어떤 원인으로든 사망한 날까지, 최대 100개월까지 평가
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전체 생존
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치료 시작일부터 어떤 원인으로든 사망한 날까지, 최대 100개월까지 평가
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Xiaodong Wang, M.D., Peking University Cancer Hospital & Institute
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
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