Leczenie okołooperacyjne resekcyjnego CCA wysokiego ryzyka za pomocą HAIC Plus A+T: Neobrave CCA

Raki dróg żółciowych (BTC), w tym głównie rak dróg żółciowych i rak pęcherzyka żółciowego, to wysoce heterogenne, agresywne nowotwory złośliwe o złym rokowaniu, wykazujące wskaźnik przeżycia 5-letniego poniżej 5%.

Około 70% pacjentów diagnozuje się w zaawansowanym, zlokalizowanym stadium lub u których występują przerzuty odległe, co powoduje utratę szansy na wyleczenie chirurgiczne; wśród pacjentów z BTC nadających się do resekcji sama operacja była w przeszłości standardową metodą leczenia, ale nawet w przypadku chirurgii leczniczej odsetek wyleczeń pozostaje stosunkowo niski, przy czym u większości pacjentów nawrót jest krótkotrwały, a wskaźnik przeżycia 5-letniego wynosi około 50% lub mniej.

Skuteczność terapii neoadiuwantowej i adiuwantowej została potwierdzona w innych typach nowotworów i w różnych wytycznych jest zalecana jako leczenie standardowe. W przypadku BTC przeprowadzono liczne badania eksploracyjne dotyczące leczenia neoadjuwantowego, które dały różne wyniki, ale ogólnie wykazały, że terapia neoadjuwantowa może zwiększyć częstość resekcji R0 i wydłużyć przeżycie u niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z BTC na granicy resekcji i miejscowo zaawansowanym. Wraz z postępem w badaniach nad lekami i udoskonaleniami protokołów leczenia, szereg pojawiających się opcji leczenia, takich jak terapia skojarzona, terapia celowana i immunoterapia, znacząco poprawił wyniki leczenia, zapewniając korzystne warunki dla okołooperacyjnego leczenia BTC.

Obecnie brakuje dużych prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy potwierdzających dokładne korzyści terapii neoadiuwantowych i adiuwantowych w leczeniu BTC. Badanie SWOG 1815 jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym GAP z gemcytabiną/cisplatyną (GC) u pacjentów z zaawansowaną BTC. W eksploracyjnych analizach podgrup GAP poprawiał mOS w porównaniu z GC u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną (19,2 vs. 13,7 miesiąca; HR 0,67, 95% CI 0,42-1,06, p = 0,09); współczynnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej wyniósł 28% w porównaniu z 21% (p = 0,74). Zatem pacjenci z chorobą miejscowo zaawansowaną mogą odnieść większe korzyści z leczenia GAP. W innym wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu II fazy, w którym uczestniczyło 30 pacjentów z iCCA podlegających resekcji, obarczonych wysokim ryzykiem (guz o wielkości > 5 cm, guzy mnogie, duża inwazja naczyń lub zajęcie węzłów chłonnych widoczne w obrazowaniu) pacjenci otrzymali łącznie 4 cykle przedoperacyjnego GAP (Gemcytabina 800 mg/m2, Cisplatyna 25 mg/m2, nab-Paklitaksel 100 mg/m2, podawane dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu) przed podjęciem radykalnej resekcji chirurgicznej. Mediana czasu obserwacji wszystkich pacjentów wyniosła 17 miesięcy; wskaźnik opanowania choroby wyniósł 90% (progresja choroby: 10%, odpowiedź częściowa: 23%, stabilna choroba: 67%). Dlatego też przedoperacyjna terapia neoadjuwantowa gemcytabiną, cisplatyną i nab-paklitakselem w przypadku iCCA jest możliwa i bezpieczna, bez niekorzystnego wpływu na wyniki okołooperacyjne.

Dzięki dogłębnym badaniom nad inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych, podczas zaplanowanej wcześniej tymczasowej analizy TOPAZ-1 (NCT03875235) (data zakończenia zbierania danych 11 sierpnia 2021 r.), dodanie Durwalumabu znacząco poprawiło OS u pacjentów z zaawansowanym BTC w porównaniu z grupa kontrolna otrzymująca chemioterapię GC (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; 95% przedział ufności [CI] 0,66-0,97; p = 0,021). Tymczasem potwierdzono, że neoadiuwantowe leczenie D + GemCis skutkuje większym odsetkiem resekcji chirurgicznych wśród pacjentów z miejscowo zaawansowanym BTC, a resekcja chirurgiczna wiąże się z wyższymi wskaźnikami przeżycia.

Badacze analizowali wcześniej prospektywne badanie fazy II i wykazali obiecujące wyniki HAIC z zastosowaniem oksaliplatyny i 5-fluorouracylu w leczeniu raka dróg żółciowych okołownękowych (pCCA), ze współczynnikiem obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszącym 67,6%, mPFS wynoszącym 12,2 miesiąca i mOS wynoszącym 20,5 miesiąca. Do innego, jednoramiennego, jednoośrodkowego, prospektywnego badania fazy II włączono 32 nieleczonych pacjentów z BTC, wśród których iCCA stanowiło 34,4% (11/32), pCCA – 53,1% (17/32), a rak pęcherzyka żółciowego – 12,5% (4 /32). Stosując HAIC w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 i bewacyzumabem jako schemat leczenia pierwszego rzutu, ORR wyniósł 84,3%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł 96,9%, a wskaźniki PFS i OS w ciągu jednego roku wyniosły 53,8% i 80,4%.

Na podstawie tego badania badacze planują przeprowadzić prospektywne jednoramienne badanie kliniczne II fazy w celu dalszego zbadania skuteczności i bezpieczeństwa chemioterapii infuzyjnej do tętnicy wątrobowej (HAIC) w skojarzeniu z atezolizumabem i bewacyzumabem (Atezo/Bev) w okołooperacyjnym leczeniu resekcyjnego raka dróg żółciowych z czynnikami wysokiego ryzyka nawrotu, przy jednoczesnym badaniu prognostycznych i predykcyjnych biomarkerów związanych ze skutecznością w celu dostarczenia nowych dowodów na leczenie okołooperacyjne początkowo resekcyjnego, ale obciążonego wysokim ryzykiem czynnika nawrotu, raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych i okołownękowych.