Perioperative Behandlung von resektablem CCA mit hohem Risiko mit HAIC Plus A+T: Neobrave CCA

Gallengangskrebs (BTC), hauptsächlich Cholangiokarzinom und Gallenblasenkrebs, sind äußerst heterogene, aggressive bösartige Tumoren mit schlechter Prognose und einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5 %.

Etwa 70 % der Patienten werden in einem fortgeschrittenen lokalen Stadium diagnostiziert oder haben Fernmetastasen, wodurch die Chance auf eine chirurgische Heilung verloren geht. Bei resektablen BTC-Patienten war in der Vergangenheit die alleinige Operation die Standardbehandlung, aber auch bei kurativer Chirurgie bleiben die Heilungsraten relativ niedrig, wobei die meisten Patienten kurzfristig einen Rückfall erleiden und die 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 50 % oder weniger liegt.

Die Wirksamkeit neoadjuvanter und adjuvanter Therapien ist bei anderen Krebsarten validiert und wird in verschiedenen Leitlinien als Standardbehandlung empfohlen. Bei BTC wurden zahlreiche explorative Studien zur neoadjuvanten Behandlung durchgeführt, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führten, aber insgesamt darauf hindeuteten, dass eine neoadjuvante Therapie die R0-Resektionsraten erhöhen und das Überleben bei bestimmten Patienten verlängern kann, insbesondere bei Patienten mit grenzwertig resektabler und lokal fortgeschrittener BTC. Mit Fortschritten in der Arzneimittelforschung und Verbesserungen bei Behandlungsprotokollen haben eine Reihe neuer Behandlungsoptionen wie Kombinationstherapie, gezielte Therapie und Immuntherapie die Behandlungsergebnisse erheblich verbessert und günstige Bedingungen für die perioperative Behandlung von BTC geschaffen.

Derzeit mangelt es weiterhin an großen prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien, die den genauen Nutzen neoadjuvanter und adjuvanter Therapien für BTC bestätigen. Die SWOG 1815-Studie ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der GAP mit Gemcitabin/Cisplatin (GC) bei Patienten mit fortgeschrittener BTC verglichen wird. In explorativen Subgruppenanalysen verbesserte GAP das mOS im Vergleich zu GC bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung (19,2 vs. 13,7 Monate; HR 0,67, 95 %-KI 0,42–1,06). p = 0,09); Die objektive Ansprechrate (ORR) für lokal fortgeschrittene Erkrankungen betrug 28 % vs. 21 % (p = 0,74). Somit könnten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung stärker von der GAP-Behandlung profitieren. In einer anderen multiinstitutionellen, einarmigen Phase-II-Studie mit 30 resektablen Hochrisiko-iCCA-Patienten (Tumorgröße > 5 cm, mehrere Tumoren, große Gefäßinvasion oder Lymphknotenbefall auf der Bildgebung) erhielten die Patienten insgesamt 4 Zyklen präoperativer GAP (Gemcitabin 800 mg/m2, Cisplatin 25 mg/m2, nab-Paclitaxel 100 mg/m2, verabreicht an Tag 1). und 8 eines 21-tägigen Zyklus) vor dem Versuch einer radikalen chirurgischen Resektion. Die mittlere Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 17 Monate; Die Krankheitskontrollrate betrug 90 % (Krankheitsprogression: 10 %, teilweises Ansprechen: 23 %, stabile Erkrankung: 67 %). Daher ist die präoperative neoadjuvante Therapie mit Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel bei iCCA machbar und sicher, ohne nachteilige Auswirkungen auf die perioperativen Ergebnisse.

Aufgrund der eingehenden Forschung zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren während der vorab geplanten Zwischenanalyse von TOPAZ-1 (NCT03875235) (Datenstichtag 11. August 2021) verbesserte die Zugabe von Durvalumab das OS bei Patienten mit fortgeschrittenem BTC im Vergleich zu deutlich Kontrollgruppe, die eine GC-Chemotherapie erhielt (Hazard Ratio [HR], 0,80; 95 %-Konfidenzintervall [CI], 0,66–0,97; p = 0,021). Unterdessen wurde bestätigt, dass neoadjuvantes D + GemCis bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BTC zu einer höheren chirurgischen Resektionsrate führt und eine chirurgische Resektion mit höheren Überlebensraten verbunden ist.

Die Forscher untersuchten zuvor eine prospektive Phase-II-Studie und zeigten vielversprechende Ergebnisse der HAIC unter Verwendung von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil bei perihilärem Cholangiokarzinom (pCCA) mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 67,6 %, einem mPFS von 12,2 Monaten und einem mOS von 20,5 Monate. An einer weiteren einarmigen, monozentrischen, prospektiven Phase-II-Studie nahmen 32 unbehandelte BTC-Patienten teil, darunter 34,4 % (11/32) auf iCCA, 53,1 % (17/32) auf pCCA und 12,5 % (4) auf Gallenblasenkrebs /32). Unter Verwendung von HAIC in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper und Bevacizumab als Erstlinienbehandlungsschema betrug die ORR 84,3 % und die Krankheitskontrollrate (DCR) 96,9 %, mit einjährigen PFS- und OS-Raten von 53,8 %. bzw. 80,4 %.

Basierend auf dieser Studie planen die Forscher die Durchführung einer prospektiven einarmigen klinischen Phase-II-Studie, um die Wirksamkeit und Sicherheit der hepatischen arteriellen Infusionschemotherapie (HAIC) in Kombination mit Atezolizumab und Bevacizumab (Atezo/Bev) für die perioperative Behandlung von resektablem Cholangiokarzinom weiter zu untersuchen mit Hochrisiko-Rezidivfaktoren und untersucht gleichzeitig prognostische und prädiktive Biomarker im Zusammenhang mit der Wirksamkeit, um neue Erkenntnisse zu liefern zur perioperativen Behandlung des initial resezierbaren, aber hochriskanten rezidivierenden intrahepatischen und perihilären Cholangiokarzinoms.