Perioperativ behandling av høyrisiko resektabel CCA med HAIC Plus A+T: Neobrave CCA

Galleveiskreft (BTC), hovedsakelig inkludert kolangiokarsinom og galleblærekreft, er svært heterogene, aggressive ondartede svulster med dårlige prognoser, som viser en 5-års overlevelsesrate på mindre enn 5 %.

Omtrent 70 % av pasientene blir diagnostisert på et avansert lokalisert stadium eller har fjernmetastaser, og mister sjansen for kirurgisk helbredelse; blant resektable BTC-pasienter har kirurgi alene historisk vært standardbehandlingen, men selv med kurativ kirurgi forblir kureringsraten relativt lav, med de fleste pasienter som får tilbakefall på kort sikt og en 5-års overlevelsesrate på omtrent 50 % eller lavere.

Effekten av neoadjuvante og adjuvante terapier er validert ved andre typer kreft og anbefales som standardbehandling i ulike retningslinjer. I BTC har det blitt utført en rekke eksplorative studier på neoadjuvant behandling, som gir varierende resultater, men totalt sett indikerer at neoadjuvant terapi kan øke R0-reseksjonsraten og forlenge overlevelsen hos visse pasienter, spesielt de med borderline resektabel og lokalt avansert BTC. Med fremskritt innen medikamentforskning og forbedringer i behandlingsprotokoller, har en rekke nye behandlingsalternativer som kombinasjonsterapi, målrettet terapi og immunterapi betydelig forbedret behandlingsresultater, noe som gir gunstige forhold for perioperativ behandling av BTC.

For tiden er det fortsatt mangel på store prospektive randomiserte kontrollerte fase III kliniske studier som bekrefter de eksakte fordelene med neoadjuvante og adjuvante terapier for BTC. SWOG 1815-studien er en randomisert, åpen fase III-studie som sammenligner GAP med Gemcitabin/Cisplatin (GC) hos pasienter med avansert BTC. I eksplorative undergruppeanalyser forbedret GAP mOS sammenlignet med GC hos pasienter med lokalt avansert sykdom (19,2 vs. 13,7 måneder; HR 0,67, 95 % KI 0,42-1,06, p = 0,09); den objektive responsraten (ORR) for lokalt avansert sykdom var 28 % vs. 21 % (p = 0,74). Dermed kan pasienter med lokalt avansert sykdom ha større utbytte av GAP-behandling. I en annen multi-institusjonell, enarms, fase II-studie inkludert 30 resekterbare, høyrisiko-iCCA-pasienter (svulststørrelse >5 cm, flere svulster, større vaskulær invasjon eller lymfeknutepåvirkning sett på bildediagnostikk), fikk pasientene totalt 4 sykluser av preoperativ GAP (Gemcitabin 800 mg/m2, Cisplatin 25 mg/m2, nab-Paclitaxel 100 mg/m2, administrert på dag 1 og 8 i en 21-dagers syklus) før du forsøker radikal kirurgisk reseksjon. Median oppfølgingstid for alle pasienter var 17 måneder; sykdomskontrollraten var 90 % (sykdomsprogresjon: 10 %, delvis respons: 23 %, stabil sykdom: 67 %). Derfor er den preoperative neoadjuvante behandlingen av Gemcitabin, Cisplatin og nab-Paclitaxel for iCCA gjennomførbar og sikker, uten negative effekter på perioperative utfall.

Med den grundige forskningen på immunkontrollpunkthemmere, under den forhåndsplanlagte interimanalysen av TOPAZ-1 (NCT03875235) (data cut-off dato 11. august 2021), forbedret tillegget av Durvalumab betydelig OS hos pasienter med avansert BTC sammenlignet med kontrollgruppe som får GC-kjemoterapi (hazard ratio [HR], 0,80; 95 % konfidensintervall [CI], 0,66-0,97; p = 0,021). I mellomtiden ble neoadjuvant D + GemCis bekreftet å resultere i en høyere kirurgisk reseksjonsrate blant pasienter med lokalt avansert BTC, og kirurgisk reseksjon var assosiert med høyere overlevelsesrater.

Etterforskerne undersøkte tidligere en prospektiv fase II-studie og viste lovende resultater av HAIC ved bruk av oksaliplatin og 5-fluorouracil for perihilært kolangiokarsinom (pCCA), med en objektiv responsrate (ORR) på 67,6 %, en mPFS på 12,2 måneder og en mOS på 20,5 måneder. En annen fase II enarms, enkeltsenter, prospektiv studie inkluderte 32 ubehandlede BTC-pasienter, blant disse utgjorde iCCA 34,4 % (11/32), pCCA for 53,1 % (17/32) og galleblærekreft for 12,5 % (4) /32). Ved å bruke HAIC kombinert med anti-PD-1 monoklonalt antistoff og bevacizumab som et førstelinjebehandlingsregime, var ORR 84,3 %, og sykdomskontrollraten (DCR) var 96,9 %, med ett års PFS og OS-rater på 53,8 % og 80,4 %, henholdsvis.

Basert på denne studien planlegger etterforskerne å gjennomføre en prospektiv enarms fase II klinisk studie for ytterligere å undersøke effekten og sikkerheten til hepatisk arteriell infusjonskjemoterapi (HAIC) kombinert med atezolizumab og bevacizumab (Atezo/Bev) for perioperativ behandling av resektabelt kolangiokarsinom med høyrisiko-residivfaktorer, samtidig som man undersøker prognostiske og prediktive biomarkører relatert til effekt for å gi nye bevis for perioperativ behandling av initialt resektabel men høyrisiko-residivfaktor intrahepatisk og perihilær kolangiokarsinom.