Perioperativ behandling af højrisiko resektabel CCA med HAIC Plus A+T: Neobrave CCA

Galdevejskræft (BTC), hovedsageligt inklusive kolangiocarcinom og galdeblærekræft, er meget heterogene, aggressive maligne tumorer med dårlige prognoser, der udviser en 5-års overlevelsesrate på mindre end 5 %.

Omkring 70 % af patienterne diagnosticeres på et fremskredent lokaliseret stadium eller har fjernmetastaser, hvilket mister chancen for kirurgisk helbredelse; blandt resektable BTC-patienter har kirurgi alene historisk været standardbehandlingen, men selv med helbredende kirurgi forbliver helbredelsesraten relativt lav, hvor de fleste patienter får tilbagefald på kort sigt og en 5-års overlevelsesrate på ca. 50 % eller lavere.

Effekten af ​​neoadjuverende og adjuverende terapier er blevet valideret i andre former for cancer og anbefales som standardbehandling i forskellige retningslinjer. I BTC er der udført adskillige eksplorative undersøgelser af neoadjuverende behandling, som har givet varierende resultater, men generelt indikerer, at neoadjuverende terapi kan øge R0-resektionsraten og forlænge overlevelsen hos visse patienter, især dem med borderline resektabel og lokalt fremskreden BTC. Med fremskridt inden for lægemiddelforskning og forbedringer i behandlingsprotokoller har en række nye behandlingsmuligheder som kombinationsterapi, målrettet terapi og immunterapi væsentligt forbedret behandlingsresultater, hvilket giver gunstige betingelser for perioperativ behandling af BTC.

I øjeblikket er der fortsat mangel på store prospektive randomiserede kontrollerede fase III kliniske forsøg, der bekræfter de nøjagtige fordele ved neoadjuverende og adjuverende terapier til BTC. SWOG 1815-studiet er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner GAP med Gemcitabin/Cisplatin (GC) hos patienter med fremskreden BTC. I eksplorative undergruppeanalyser forbedrede GAP mOS sammenlignet med GC hos patienter med lokalt fremskreden sygdom (19,2 vs. 13,7 måneder; HR 0,67, 95 % CI 0,42-1,06, p = 0,09); den objektive responsrate (ORR) for lokalt fremskreden sygdom var 28 % vs. 21 % (p = 0,74). Patienter med lokalt fremskreden sygdom kan således have mere gavn af GAP-behandling. I et andet multi-institutionelt, enkelt-arm, fase II-forsøg, der omfattede 30 resekterbare, højrisiko-iCCA-patienter (tumorstørrelse >5 cm, multiple tumorer, større vaskulær invasion eller lymfeknudeinvolvering set på billeddannelse), fik patienterne i alt 4 cyklusser af præoperativ GAP (Gemcitabin 800 mg/m2, Cisplatin 25 mg/m2, nab-Paclitaxel 100 mg/m2, indgivet på dag 1 og 8 i en 21-dages cyklus) før forsøg på radikal kirurgisk resektion. Den mediane opfølgningstid for alle patienter var 17 måneder; sygdomsbekæmpelsesraten var 90 % (sygdomsprogression: 10 %, delvis respons: 23 %, stabil sygdom: 67 %). Derfor er den præoperative neoadjuverende terapi af Gemcitabin, Cisplatin og nab-Paclitaxel til iCCA mulig og sikker uden negative virkninger på perioperative resultater.

Med den dybtgående forskning i immun checkpoint-hæmmere, under den forud planlagte interimanalyse af TOPAZ-1 (NCT03875235) (data cut-off-dato 11. august 2021), forbedrede tilføjelsen af ​​Durvalumab signifikant OS hos patienter med fremskreden BTC sammenlignet med kontrolgruppe, der modtager GC-kemoterapi (hazard ratio [HR], 0,80; 95 % konfidensinterval [CI], 0,66-0,97; p = 0,021). I mellemtiden blev neoadjuvans D + GemCis bekræftet at resultere i en højere kirurgisk resektionsrate blandt patienter med lokalt fremskreden BTC, og kirurgisk resektion var forbundet med højere overlevelsesrater.

Efterforskerne undersøgte tidligere et prospektivt fase II-studie og viste lovende resultater af HAIC ved brug af oxaliplatin og 5-fluorouracil til perihilært kolangiocarcinom (pCCA), med en objektiv responsrate (ORR) på 67,6 %, en mPFS på 12,2 måneder og en mOS på 20,5 måneder. En anden fase II enkeltarm, enkeltcenter, prospektiv undersøgelse inkluderede 32 ubehandlede BTC-patienter, blandt hvilke iCCA tegnede sig for 34,4 % (11/32), pCCA for 53,1 % (17/32) og galdeblærekræft for 12,5 % (4) /32). Ved at bruge HAIC kombineret med anti-PD-1 monoklonalt antistof og bevacizumab som et førstelinjebehandlingsregime var ORR 84,3 %, og sygdomsbekæmpelsesraten (DCR) var 96,9 %, med etårige PFS- og OS-rater på 53,8 % og 80,4 %.

Baseret på dette studie planlægger efterforskerne at udføre et prospektivt enkeltarms fase II klinisk studie for yderligere at udforske effektiviteten og sikkerheden af ​​hepatisk arteriel infusionskemoterapi (HAIC) kombineret med atezolizumab og bevacizumab (Atezo/Bev) for perioperativ behandling af resektabelt kolangiocarcinom med højrisiko-recidivfaktorer, samtidig med at man undersøger prognostiske og prædiktive biomarkører relateret til effektivitet for at give ny evidens for den perioperative behandling af initialt resektabel men højrisiko-recidivfaktor intrahepatisk og perihilær kolangiocarcinom.