Tratamento perioperatório de CCA ressecável de alto risco com HAIC Plus A+T: Neobrave CCA

Os cânceres do trato biliar (BTC), incluindo principalmente o colangiocarcinoma e o câncer de vesícula biliar, são tumores malignos altamente heterogêneos e agressivos, com mau prognóstico, exibindo uma taxa de sobrevida em 5 anos inferior a 5%.

Cerca de 70% dos pacientes são diagnosticados em estágio localizado avançado ou apresentam metástases à distância, perdendo a chance de cura cirúrgica; entre os pacientes com BTC ressecáveis, a cirurgia isolada tem sido historicamente o tratamento padrão, mas mesmo com a cirurgia curativa, as taxas de cura permanecem relativamente baixas, com a maioria dos pacientes recidivando em curto prazo e uma taxa de sobrevida em 5 anos de aproximadamente 50% ou menos.

A eficácia das terapias neoadjuvantes e adjuvantes foi validada em outros tipos de câncer e é recomendada como tratamento padrão em diversas diretrizes. No BTC, numerosos estudos exploratórios sobre o tratamento neoadjuvante foram conduzidos, produzindo resultados variados, mas no geral indicando que a terapia neoadjuvante pode aumentar as taxas de ressecção R0 e prolongar a sobrevida em certos pacientes, particularmente aqueles com BTC limítrofe ressecável e localmente avançado. Com os avanços na pesquisa de medicamentos e melhorias nos protocolos de tratamento, uma série de opções de tratamento emergentes, como terapia combinada, terapia direcionada e imunoterapia, melhoraram significativamente os resultados do tratamento, proporcionando condições favoráveis ​​para o tratamento perioperatório do BTC.

Atualmente, ainda faltam grandes ensaios clínicos prospectivos randomizados controlados de fase III que confirmem os benefícios exatos das terapias neoadjuvantes e adjuvantes para BTC. O estudo SWOG 1815 é um ensaio de fase III randomizado e aberto que compara GAP com gemcitabina/cisplatina (GC) em pacientes com BTC avançado. Em análises exploratórias de subgrupos, o GAP melhorou a mOS em comparação com o GC em pacientes com doença localmente avançada (19,2 vs. 13,7 meses; HR 0,67, IC 95% 0,42-1,06, p = 0,09); a taxa de resposta objetiva (ORR) para doença localmente avançada foi de 28% vs. 21% (p = 0,74). Assim, os pacientes com doença localmente avançada podem beneficiar mais do tratamento com GAP. Em outro estudo multiinstitucional de fase II, de braço único, incluindo 30 pacientes com iCCA ressecáveis ​​e de alto risco (tamanho do tumor >5 cm, tumores múltiplos, invasão vascular importante ou envolvimento de linfonodos observado em exames de imagem), os pacientes receberam um total de 4 ciclos de GAP pré-operatório (Gemcitabina 800 mg/m2, Cisplatina 25 mg/m2, nab-Paclitaxel 100 mg/m2, administrados nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias) antes de tentar a ressecção cirúrgica radical. O tempo médio de acompanhamento para todos os pacientes foi de 17 meses; a taxa de controle da doença foi de 90% (progressão da doença: 10%, resposta parcial: 23%, doença estável: 67%). Portanto, a terapia neoadjuvante pré-operatória de gemcitabina, cisplatina e nab-Paclitaxel para iCCA é viável e segura, sem efeitos adversos nos resultados perioperatórios.

Com a pesquisa aprofundada sobre inibidores de checkpoint imunológico, durante a análise provisória pré-planejada de TOPAZ-1 (NCT03875235) (data limite de dados 11 de agosto de 2021), a adição de Durvalumab melhorou significativamente a OS em pacientes com BTC avançado em comparação com o grupo controle recebendo quimioterapia com GC (taxa de risco [HR], 0,80; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,66-0,97; p = 0,021). Enquanto isso, foi confirmado que o neoadjuvante D + GemCis resultou em uma maior taxa de ressecção cirúrgica entre pacientes com BTC localmente avançado, e a ressecção cirúrgica foi associada a maiores taxas de sobrevida.

Os investigadores exploraram anteriormente um estudo prospectivo de fase II e mostraram resultados promissores de HAIC usando oxaliplatina e 5-fluorouracil para colangiocarcinoma perihilar (pCCA), com uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 67,6%, um mPFS de 12,2 meses e um mOS de 20,5 meses. Outro estudo prospectivo de fase II, de braço único e centro único, envolveu 32 pacientes com BTC não tratados, entre os quais iCCA foi responsável por 34,4% (11/32), pCCA por 53,1% (17/32) e câncer de vesícula biliar por 12,5% (4 /32). Usando HAIC combinado com anticorpo monoclonal anti-PD-1 e bevacizumabe como regime de tratamento de primeira linha, a ORR foi de 84,3% e a taxa de controle da doença (DCR) foi de 96,9%, com taxas de PFS e OS em um ano de 53,8%. e 80,4%, respectivamente.

Com base neste estudo, os investigadores planejam conduzir um estudo clínico prospectivo de fase II de braço único para explorar ainda mais a eficácia e segurança da quimioterapia de infusão arterial hepática (HAIC) combinada com atezolizumabe e bevacizumabe (Atezo/Bev) como tratamento perioperatório de colangiocarcinoma ressecável com fatores de recorrência de alto risco, ao mesmo tempo que investiga biomarcadores prognósticos e preditivos relacionados à eficácia para fornecer novas evidências para o tratamento perioperatório de lesões inicialmente ressecáveis, mas fator de recorrência de alto risco colangiocarcinoma intra-hepático e peri-hilar.