재발성/난치성 B 세포 림프종을 위한 항원 표적 T 세포 치료
재발/난치성 B세포 림프종을 위한 항원 표적 T세포 치료
이것은 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위한 단일 센터, 개방형 라벨, 1상 리드인 후, B세포 림프종 환자에게 Epo-R-CD19 CAR T와 CD22 CAR T-세포의 유무에 따른 안전성과 효능을 평가하는 2상 시험입니다.
이 연구는 다음과 같은 부분을 포함합니다:
- 선별
- 주입 전(세포 제품 준비 및 브리징) 및 주입(림프제거)
- 주요 효능 종점
- 장기 추적 관찰
고위험 B세포 림프종 또는 재발/난치성 B세포 림프종을 가진 환자 중 시험 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자는 시험 등록 후 백혈구분리술을 받게 됩니다.
CAR T-세포 제품은 환자의 생검된 종양 세포의 항원 발현에 따라 제조될 것입니다. 이 세포들은 환자가 림프제거 후 CAR T 주입을 받기 전에 엄격한 검사를 거칠 것입니다. 이러한 환자들은 주입을 위해 입원하게 되며 CRS 또는 ICANS에 대해 면밀히 모니터링될 것입니다.
이 연구는 Epo-R-CD19 CAR T(에포에틴(에리트로포이에틴) 유무에 관계없이)를 받는 첫 3-6명의 환자에 대해 1상 안전성 런인을 포함하여 이 제품의 내약성과 안전성을 결정할 것입니다. 첫 3-6명의 환자에서 28일 이내에 DLT가 관찰될 경우, 데이터 안전 모니터링 위원회가 소집되어 시험을 평가할 것입니다. 각 용량 수준(DL1, DL2 및 DL-1)에서 첫 2명의 참가자에 대해 계단식 투여가 시행될 것입니다.
2상의 경우, RP2D는 DLT뿐만 아니라 적절한 CAR T-세포 확장에 따라 결정될 것입니다. 2상은 총 20명의 환자가 CAR T-세포 주입을 받을 때까지 계속될 것입니다.
CAR-T 모니터링은 0일, 7일, 14일, 21일, 28일, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 12개월 및 그 이후 매년 수행될 것입니다. 연구의 총 기간은 CAR T 주입 후 15년입니다.
연구 개요
상세 설명
2.1 가설
- 고위험 또는 재발/불응성 B세포 림프종(BCL) 환자에서 CD19 단일 또는 CD22 병용 표적 CAR T-세포 주입은 전체 반응률과 생존 결과를 개선할 것입니다. 항원 표적 선택은 가능한 경우 생검된 림프종 세포의 상세 유세포 분석 프로파일링을 통해 결정됩니다.
- CD19 CAR T-세포 내 Epo-R의 공동 발현은 내인성 또는 외인성 에리스로포이에틴(Epo) 수준이 주입된 T-세포의 생존과 증식을 지원하도록 하여, 고위험 또는 재발/불응성 미만성 대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에서 이전 화학요법으로 인한 차선의 T-세포 증식 및 지속성 문제를 극복할 것입니다.
2.2 1상 목표:
1상 리드인(lead-in)의 주요 목표는 Epo-R-CD19 CAR 및 CD22 풀링(pooled) 제품과 관련된 용량 제한 독성(DLT) 발생률로 정의되는 안전성과 Epo-R-CD19의 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하는 것입니다.
2차 목표는 다음과 같이 정의된 Epo-R-CD19 CAR의 효능을 평가하는 것입니다:
i) 1개월 이내에 CAR T-세포 최고 농도 > 30/μL를 달성한 환자의 비율 ii) PET-CT(루가노 기준)로 평가된 1개월 시점에서 질병 증거가 없는 상태를 달성하고 6개월 시점에서 최고 전체 반응을 보인 환자의 비율(PET-CT, 루가노 기준).
2.3 2상 목표:
2상의 주요 목표는 효능입니다. 주요 종점은 다음과 같습니다:
a. 고위험 또는 재발/불응성 BCL 환자의 상세 유세포 분석 프로파일링을 기반으로 CD19 및 CD22 항원을 표적하는 단일 Epo-R-CD19 CAR T-세포 또는 CAR T-세포 풀의 효능을 결정합니다. 효능은 PET-CT(루가노 기준)로 평가된 1개월 시점에서 질병 증거가 없는 상태를 달성하고 6개월 시점에서 최고 전체 반응을 보인 환자의 비율로 결정됩니다.
2차 종점은 다음과 같습니다:
- Epo-R-CD19 및 CD22의 안전성을 결정합니다. CAR T 관련 독성에 대한 데이터를 수집할 것입니다: 여기에는 용량 제한 독성 발생률(섹션 5), 치료 관련 이상사건(섹션 표 4.9) 및 특별 관심 이상사건(섹션 2.5)이 포함됩니다.
- D0, D5, D7, D14, D21 및 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년 시점에서 말초혈액 내 CAR CD19 및 CD22 수준을 결정합니다. Epo-R-CD19 CAR T-세포 수준을 CD22 및 발표된 상용 CAR T 증식 데이터와 비교할 것입니다.
- 6개월 시점에서 질병 재발 또는 지속성 질병을 포함하는 모든 사건, 모든 원인으로 인한 사망으로 정의된 1년 무사건 생존율을 연구합니다. CAR T 주입 후 계획된 조혈모세포이식(HSCT)은 사건으로 간주되지 않습니다.
- 1년 전체 생존율을 연구합니다.
- CAR T-세포 주입 후 1년 생존 환자의 비율로 정의된 누적 재발 위험(CIR).
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Michelle Poon
- 전화번호: 67724394
- 이메일: michelle_poon@nuhs.edu.sg
연구 장소
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Singapore
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Singapore, Singapore, 싱가포르, 119228
- 모병
- National University Hospital
-
수석 연구원:
- Michelle Poon, MBBS, MRCP
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연락하다:
- Michelle Poon, MBBS, MRCP
- 전화번호: (65) 6908 2222
-
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
3.3 포함 기준
포함되기 위해 환자는 모든 4가지 포함 기준을 충족해야 합니다 3.3.1 연령 기준 3.3.2 질병 기준 3.3.3 PBMC 제품 이용 가능 3.3.4 전반적 건강 상태.
3.3.1 연령 기준:
선별 시 10세에서 80세
3.3.2 질병 기준:
등록 시, 환자는 다음을 충족해야 합니다:
- 루가노 분류에 따른 PET-CT 측정 가능 질병 (도빌 점수 ≥4) 및
- 어떤 종양 부위의 조직 생검 및 CD19과 CD22 발현에 대한 유세포 분석 연구.
적격한 B-세포 림프종 환자는 크게 2가지 그룹입니다. 그들은 다음과 같습니다:
- 1차 전신 치료 또는 자가 골수 이식 후 재발한 B-세포 림프종. 이는 DLBCL, PMBCL, HGBCL, 저등급 림프종에서 발생한 DLBCL, 버킷 림프종/백혈병, 맨틀 세포 림프종을 포함합니다.
고위험 B-세포 림프종 (BCL). 고위험 BCL은 아래 기준 중 하나로 정의됩니다:
- 고위험 유전학 - 이중/삼중 히트 또는 p53 돌연변이 또는 결손.
- IPI 점수 ≥ 3
- 만성 림프구성 백혈병에서의 리히터 변형.
- 치료에 불응성 질병 - 리툭시맙 함유 화학면역요법 2차 치료 후 PET-CT 양성 질병.
3.3.3 PBMC 제품 이용 가능.
적격하려면, 환자는 동결 보존된 PBMC 제품이 있어야 합니다. PBMC 제품은 이전에 채취한 백혈구분리술 또는 전혈 채취 제품의 일부일 수 있습니다. 채취 활동은 연구의 일부가 아닙니다. 임상적 PBMC 채취와 은행 보관은 종종 임상적 필요에 따라 수행됩니다. 백혈구분리술은 NUH HAP에 따라 수행됩니다.
3.3.4 전반적 건강 상태 기준:
카르노프스키 또는 랜스키 점수 >70. 또는 ECOG 0-2 환자 예상 생존 기간은 CAR T-세포 제조 및 출하를 위해 3개월 이상이어야 합니다.
3.4 제외 기준
아래 기준 중 하나라도 충족되면 환자는 연구에서 제외됩니다.
- 소변 또는 혈액 임신 검사에서 양성 반응을 보이고 임신 중이거나 수유 중인 환자.
- 임신 가능성이 있는 성 활동 시 다음 피임 방법 사용을 거부하는 생식 연령 참가자. 방법에는 콘돔, 다이어프램, 자궁 내 장치, 호르몬 기반 피임이 포함됩니다.
- 선천성 빈혈, 코스트만 증후군, 슈와흐만 증후군 또는 다운 증후군을 제외한 기타 골수 부전 증후군과 같은 골수 부전 상태와 관련된 동반 유전 증후군.
- 선별 3개월 이내의 활동성 B형 간염 또는 C형 간염.
- 선별 3개월 이내의 활동성 HIV 감염.
- 2등급에서 4등급의 이식편대숙주병 (GVHD).
- 선별 1개월 이내에 시험용 의약품 투여.
- 발현된 CD19 및 CD22 항원의 총합이 95.0% 미만인 경우, 환자는 적격하지 않습니다. 환자 샘플의 후속 면역표현형 분석에서 CD19 및 CD22 항원의 총합이 ≥ 95%임을 확인하면 환자는 재선별될 수 있습니다.
- 중추 신경계: 조절되지 않는 경련 또는 간질 지속 상태; 의식 저하 (어떤 원인으로든)
- CAR T 주입 후 최소 3개월 동안 싱가포르에 체류하기로 동의할 수 없고, CAR T 후 장기 모니터링을 자국 및 싱가포르에서 약속할 수 없는 외국인 환자.
- 이전에 어떤 CAR T 세포 치료 (승인된 또는 시험용)도 받은 적이 있는 경우
3.5 CAR T-세포 주입 기준:
CAR T 주입을 받기 위해, 다음 모든 기준을 충족해야 합니다:
b) 건강 상태 기준 c) CAR T-세포 제품 준비 완료 (섹션 7) d) 특정 약물 제한 해결 (섹션 8.3)
CAR T 주입을 위한 건강 상태 기준은 다음과 같습니다:
i) 신장 기능 정의: 추정 사구체 여과율 최소 40 ml/min/1.73m2 ii) 간 기능 정의: 아스파테이트 아미노전이효소 (AST) / 알라닌 아미노전이효소 (ALT) / 빌리루빈이 정상 상한치의 10배 미만, 질병 또는 최근 치료로 인한 직접적인 결과로 판단되지 않는 한.
iii) 실내 공기에서 맥박 산소포화도 ≥ 90%. iv) 정맥 내 아드레날린 또는 노르아드레날린이 필요한 저혈압 없음. v) 활동성 감염 또는 염증성 질환 없음. vi) 심장 기능: 심초음파 검사로 LVFS ≥ 15% 및 심전도로 조절되지 않는 심장 부정맥 없음 vii) 카르노프스키 (연령 ≥16세) 또는 랜스키 (연령 < 16세) 수행 상태 ≥ 50 또는 ECOG 상태 0-2 viii) 가임기 여성 참가자의 소변 또는 혈액 임신 검사 음성.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: CAR T 세포
본 임상시험에서 사용되는 CAR T세포는 반송된 문서인 화학, 제조 및 관리(CMC) 문서에 설명된 대로 체외 배양되고 CAR을 코딩하는 유전자를 전달하는 레트로바이러스 벡터로 형질전환된 자가 T세포입니다. 각 주입백에는 다음을 포함하는 라벨이 부착됩니다: 제품 식별자, 제품명 및 부피. 또한, 라벨에는 적용 가능한 규정에 따라 환자 이름, 환자의 영숫자 식별자 및 생년월일과 같은 최소 2개의 고유 식별자가 포함됩니다. 주입 전에 2명의 개인이 모든 정보를 확인하고 신원을 확인하여 정보가 환자와 올바르게 일치하고 환자가 자신의 자가 제품만 받도록 합니다. 이는 지역 기관 지침에 따라 수행됩니다. |
CART 세포는 혈액 성분 분리술을 통해 환자의 T 세포를 분리하는 것에서 시작됩니다.
이러한 세포는 그 후 활성화되어 종양 특이적 CAR을 암호화하는 형질전환 유전자를 발현하도록 변형됩니다.
이러한 세포는 그 후 임상적으로 의미 있는 세포 투여량을 달성하기 위해 증식되어 환자에게 다시 주입됩니다.
CART 주입 후, 이러한 CART 세포는 종양 세포 표면의 종양 특이적 항원과 접촉하여 CART 세포를 활성화시킬 것이며, 이는 증식하여 종양 세포를 사멸시킵니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CAR-T 주입 후 최고 객관적 반응
기간: 6개월
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최적의 객관적 반응은 CAR-T 주입 후 6개월까지 정기적으로 표준화된 림프종 반응 기준을 사용하여 평가됩니다.
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6개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Michelle Poon, NUHS
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800-1808. Blood. 2018 Feb 1;131(5):587-588. doi: 10.1182/blood-2017-11-817775. No abstract available.
- Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, Maus MV, Park JH, Mead E, Pavletic S, Go WY, Eldjerou L, Gardner RA, Frey N, Curran KJ, Peggs K, Pasquini M, DiPersio JF, van den Brink MRM, Komanduri KV, Grupp SA, Neelapu SS. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr;25(4):625-638. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758. Epub 2018 Dec 25.
- Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19.
- Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, Miklos DB, Lekakis LJ, Oluwole OO, Lin Y, Braunschweig I, Hill BT, Timmerman JM, Deol A, Reagan PM, Stiff P, Flinn IW, Farooq U, Goy A, McSweeney PA, Munoz J, Siddiqi T, Chavez JC, Herrera AF, Bartlett NL, Wiezorek JS, Navale L, Xue A, Jiang Y, Bot A, Rossi JM, Kim JJ, Go WY, Neelapu SS. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):31-42. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30864-7. Epub 2018 Dec 2.
- Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, Grupp SA, Mackall CL. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014 Jul 10;124(2):188-95. doi: 10.1182/blood-2014-05-552729. Epub 2014 May 29.
- Garcia Borrega J, Godel P, Ruger MA, Onur OA, Shimabukuro-Vornhagen A, Kochanek M, Boll B. In the Eye of the Storm: Immune-mediated Toxicities Associated With CAR-T Cell Therapy. Hemasphere. 2019 Mar 29;3(2):e191. doi: 10.1097/HS9.0000000000000191. eCollection 2019 Apr.
- Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, Singh Gill D, Linch DC, Trneny M, Bosly A, Ketterer N, Shpilberg O, Hagberg H, Ma D, Briere J, Moskowitz CH, Schmitz N. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010 Sep 20;28(27):4184-90. doi: 10.1200/JCO.2010.28.1618. Epub 2010 Jul 26.
- Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, Borchmann P, McGuirk JP, Jager U, Jaglowski S, Andreadis C, Westin JR, Fleury I, Bachanova V, Foley SR, Ho PJ, Mielke S, Magenau JM, Holte H, Pantano S, Pacaud LB, Awasthi R, Chu J, Anak O, Salles G, Maziarz RT; JULIET Investigators. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56. doi: 10.1056/NEJMoa1804980. Epub 2018 Dec 1.
- Viardot A, Goebeler ME, Hess G, Neumann S, Pfreundschuh M, Adrian N, Zettl F, Libicher M, Sayehli C, Stieglmaier J, Zhang A, Nagorsen D, Bargou RC. Phase 2 study of the bispecific T-cell engager (BiTE) antibody blinatumomab in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2016 Mar 17;127(11):1410-6. doi: 10.1182/blood-2015-06-651380. Epub 2016 Jan 11.
- Stirrups R. CAR T-cell therapy for relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):e239. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30231-X. Epub 2020 Apr 9. No abstract available.
- Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ, Stetler-Stevenson M, Yuan CM, Ramakrishna S, Wolters P, Martin S, Delbrook C, Yates B, Shalabi H, Fountaine TJ, Shern JF, Majzner RG, Stroncek DF, Sabatino M, Feng Y, Dimitrov DS, Zhang L, Nguyen S, Qin H, Dropulic B, Lee DW, Mackall CL. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med. 2018 Jan;24(1):20-28. doi: 10.1038/nm.4441. Epub 2017 Nov 20.
- Pasquini MC, Hu ZH, Curran K, Laetsch T, Locke F, Rouce R, Pulsipher MA, Phillips CL, Keating A, Frigault MJ, Salzberg D, Jaglowski S, Sasine JP, Rosenthal J, Ghosh M, Landsburg D, Margossian S, Martin PL, Kamdar MK, Hematti P, Nikiforow S, Turtle C, Perales MA, Steinert P, Horowitz MM, Moskop A, Pacaud L, Yi L, Chawla R, Bleickardt E, Grupp S. Real-world evidence of tisagenlecleucel for pediatric acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2020 Nov 10;4(21):5414-5424. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003092.
- Chow VA, Gopal AK, Maloney DG, Turtle CJ, Smith SD, Ujjani CS, Shadman M, Cassaday RD, Till BG, Tseng YD, Warren EH, Shustov AR, Menon MP, Bhark S, Acharya UH, Mullane E, Hannan LM, Voutsinas JM, Gooley TA, Lynch RC. Outcomes of patients with large B-cell lymphomas and progressive disease following CD19-specific CAR T-cell therapy. Am J Hematol. 2019 Aug;94(8):E209-E213. doi: 10.1002/ajh.25505. Epub 2019 May 21. No abstract available.
- Baird JH, Frank MJ, Craig J, Patel S, Spiegel JY, Sahaf B, Oak JS, Younes SF, Ozawa MG, Yang E, Natkunam Y, Tamaresis J, Ehlinger Z, Reynolds WD, Arai S, Johnston L, Lowsky R, Meyer E, Negrin RS, Rezvani AR, Shiraz P, Sidana S, Weng WK, Davis KL, Ramakrishna S, Schultz L, Mullins C, Jacob A, Kirsch I, Feldman SA, Mackall CL, Miklos DB, Muffly L. CD22-directed CAR T-cell therapy induces complete remissions in CD19-directed CAR-refractory large B-cell lymphoma. Blood. 2021 Apr 29;137(17):2321-2325. doi: 10.1182/blood.2020009432.
- Spiegel JY, Patel S, Muffly L, Hossain NM, Oak J, Baird JH, Frank MJ, Shiraz P, Sahaf B, Craig J, Iglesias M, Younes S, Natkunam Y, Ozawa MG, Yang E, Tamaresis J, Chinnasamy H, Ehlinger Z, Reynolds W, Lynn R, Rotiroti MC, Gkitsas N, Arai S, Johnston L, Lowsky R, Majzner RG, Meyer E, Negrin RS, Rezvani AR, Sidana S, Shizuru J, Weng WK, Mullins C, Jacob A, Kirsch I, Bazzano M, Zhou J, Mackay S, Bornheimer SJ, Schultz L, Ramakrishna S, Davis KL, Kong KA, Shah NN, Qin H, Fry T, Feldman S, Mackall CL, Miklos DB. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1419-1431. doi: 10.1038/s41591-021-01436-0. Epub 2021 Jul 26.
- Cordoba S, Onuoha S, Thomas S, Pignataro DS, Hough R, Ghorashian S, Vora A, Bonney D, Veys P, Rao K, Lucchini G, Chiesa R, Chu J, Clark L, Fung MM, Smith K, Peticone C, Al-Hajj M, Baldan V, Ferrari M, Srivastava S, Jha R, Arce Vargas F, Duffy K, Day W, Virgo P, Wheeler L, Hancock J, Farzaneh F, Domning S, Zhang Y, Khokhar NZ, Peddareddigari VGR, Wynn R, Pule M, Amrolia PJ. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in pediatric and young adult patients with relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1797-1805. doi: 10.1038/s41591-021-01497-1. Epub 2021 Oct 12.
- Shalabi H, Kraft IL, Wang HW, Yuan CM, Yates B, Delbrook C, Zimbelman JD, Giller R, Stetler-Stevenson M, Jaffe ES, Lee DW, Shern JF, Fry TJ, Shah NN. Sequential loss of tumor surface antigens following chimeric antigen receptor T-cell therapies in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2018 May;103(5):e215-e218. doi: 10.3324/haematol.2017.183459. Epub 2018 Feb 1. No abstract available.
- Plaks V, Rossi JM, Chou J, Wang L, Poddar S, Han G, Wang Z, Kuang SQ, Chu F, Davis RE, Vega F, Bashir Z, Jacobson CA, Locke FL, Reagan PM, Rodig SJ, Lekakis LJ, Flinn IW, Miklos DB, Bot A, Neelapu SS. CD19 target evasion as a mechanism of relapse in large B-cell lymphoma treated with axicabtagene ciloleucel. Blood. 2021 Sep 23;138(12):1081-1085. doi: 10.1182/blood.2021010930. No abstract available.
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