MRinRT: 스완지 대학교와 SWWCC 협력 연구. (MRinRT)

방사선 치료 기술의 발전으로 치료가 더욱 정밀해지고 선량 기울기가 더 가파르게 되어 표적 부피가 더 작아지고 주변 정상 조직에 대한 선량이 감소하게 되었습니다. 이는 부분적으로 방사선 치료 계획에 사용되는 영상 기술의 개선과 강도 조절 방사선 치료(Intensity Modulated Radiotherapy)의 발전 덕분입니다. 대부분의 종양 부위에 대한 현재 표준 치료는 계획용 CT 스캔에서 표적 부피를 구획하는 것이며, MRI 또는 PET와 같은 진단 영상에서 얻은 추가 정보가 계획용 CT 스캔과 융합될 수 있습니다. MRI는 연조직과 조직 경계면을 더 선명하게 보여주어 더 정확한 표적 부피 전달을 가능하게 하는 것으로 알려져 있습니다. 표적 부피 구획을 돕기 위해 MRI를 계획용 CT 스캔에 융합하는 것은 뇌와 같은 특정 종양 부위에서는 표준 치료이지만, 식도위암과 같은 다른 부위에서는 그렇지 않습니다.

새로운 종양 부위에 대한 MRI 프로토콜 최적화 우리 연구팀은 위암에 대한 방사선 치료 표적 부피 구획을 위해 MRI 사용에 대한 범위 검토(scoping review)를 수행했으며, CT에 비해 MRI의 대조도 해상도가 향상되었다는 증거가 있지만, 방사선 치료 계획에 대한 임상적 유용성은 아직 입증되지 않았음을 발견했습니다. 연구팀은 또한 위암 방사선 치료 계획을 위해 CT 계획 스캔에 MRI를 추가하는 것을 평가한 파일럿 연구를 수행했으며, 이는 임상적 이점의 가능성을 보여주었습니다. 이 연구의 한계는 적은 환자 수와 사용된 MRI가 간 영상에 최적화된 진단용 스캔이지 위암에 최적화된 것이 아니라는 점이었습니다. 확인된 문제점은 위 충전 정도의 차이로 인한 MRI와 CT 계획 스캔 간의 해부학적 상관관계가 낮다는 것이었습니다. 우리 연구는 영상의 선명도를 향상시키고 최적의 검사 전 준비를 식별 및 표준화하기 위해 MRI 시퀀스를 최적화하는 작업을 기반으로 할 것입니다.

다양한 정보를 제공하는 여러 MRI 시퀀스를 획득하는 것이 가능합니다. 또한, 관심 대상의 시각화를 개선하기 위해 영상 획득 중에 조영제를 사용할 수 있습니다. 조영제와 시퀀스의 선택은 종양의 크기/위치를 평가하는 것이 목적인지, 예측 또는 예후 영상 바이오마커 역할을 할 수 있는 종양의 기능적 측면을 평가하는 것이 목적인지에 따라 달라집니다. 이 연구는 다양한 해부학적 영역에서 표적 부피 구획을 위한 MRI 시퀀스 선택을 최적화하고, 현재 일상적인 관행이 아닌 해부학적 영역에서 MR 영상이 방사선 치료 계획에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 평가하는 것을 목표로 합니다. 영국에서는 MRI-선형가속기(MR-Linac) 장비 사용을 위한 MRI 시퀀스를 최적화하는 것을 목표로 하는 유사한 연구가 진행 중입니다. 우리 연구는 독립형 MRI 스캐너를 통한 방사선 치료 계획을 위해 MRI 시퀀스를 최적화하기 위해 유사한 원칙을 따를 것입니다. 연구자들은 영국의 대다수 종양학 센터가 MR-Linac 장비를 보유하지 않기 때문에, 우리의 연구 결과가 모집 중인 MR-Linac 연구에 비해 더 일반화 가능할 것이라고 가정합니다.

MRI-적응형 워크플로의 가능성 근치적 목적(radical, curative-intent) 또는 신보조 방사선 치료는 종종 몇 주에 걸쳐 여러 치료 분획으로 시행됩니다. 현재 표준 치료는 종양 부위에 따라 추가 진단 검사의 지도를 받아 치료 전 CT 계획 스캔을 기반으로 방사선 치료 계획을 생성하는 것입니다. 치료 중 문제(예: 치료 중 콘빔 CT(CBCT) 설정 검증 과정에서 발견된 문제)가 감지되지 않는 한, 환자는 치료 전 CT 계획 스캔을 기반으로 한 방사선 치료 계획에 따라 전체 치료 과정을 완료하게 됩니다. 이는 전체 방사선 치료 과정 동안 발생하는 종양의 위치, 크기 또는 모양의 변화를 고려하지 않습니다. 따라서 임상의들은 이러한 잠재적 불확실성을 고려하기 위해 표적 부피 주변에 마진을 추가하여 더 큰 표적 부피와 주변 정상 구조에 대한 선량 증가를 초래하며, 이는 독성 증가로 이어질 수 있습니다. 이 문제에 대한 잠재적 해결책은 치료 과정 중 재영상 및 재계획을 하는 것일 수 있으며, 이를 '적응형 방사선 치료(adaptive radiotherapy)'라고 합니다. MRI는 이미 적응형 방사선 치료 워크플로에 활용되고 있으며, 특히 MR-Linac이 사용 가능할 때 그러합니다. 이 연구는 진단용 MRI가 방사선 치료 계획 적응에 사용될 수 있는지 탐구할 것입니다. 주목할 점으로, 방광암에서 '당일 계획(plan of the day)' 접근법과 CBCT를 사용한 유사한 전략이 평가되었으며, 구인두암에 대한 PEARL 연구에서 치료 중간 PET 스캔을 기반으로 방사선 치료를 적응하는 이점을 평가하는 작업도 진행 중입니다.

영상 바이오마커 탐구 MRI는 정량적 영상 바이오마커를 사용하여 기능적 생물학적 과정에 대한 정량적 정보를 결정하는 데에도 사용될 수 있습니다. 이는 '정상 생물학적 과정, 병원성 과정 또는 치료적 개입에 대한 반응의 지표로서 비율 또는 등간 척도로 측정된 생체 내 영상에서 도출된 객관적 특성'으로 정의됩니다. 현재 프로토콜에는 종양 및 주변 조직의 기능적 특성을 추정하는 데 사용될 수 있는 시퀀스가 포함되어 있으며, 이는 치료 반응을 예측하거나 환자가 치료로 인한 독성을 발생할 가능성을 예측하는 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 그러나 이러한 바이오마커에 대한 임상 환경에서의 검증은 제한적이며, 특히 재현성과 재생산성을 평가하는 데이터가 부족합니다.

근거 및 위험/이점 MRI는 이온화 방사선 노출에 의존하지 않는 비침습적 영상 기술입니다. 이는 연조직과 조직 경계면을 더 선명하게 보여주어 더 정확한 표적 부피 구획을 가능하게 합니다. 더 정확한 구획은 임상의들이 더 작은 마진을 사용할 수 있게 하여 주변 정상 조직을 방사선 치료로 인한 손상으로부터 보호함으로써 독성을 감소시킬 수 있습니다.

이것은 비중재적, 전향적 연구이므로 연구자들은 스캔 프로토콜과 직접적으로 관련된 심각한 이상 반응을 예상하지 않습니다. 표준 MRI 안전 검사가 수행되어 비-MR 안전 개인(제외 기준에 명시된 대로)이 자기장에 접근하는 것(예: 심장 박동기 고장)으로 인한 심각한 이상 반응의 위험을 최소화할 것입니다. 이 연구는 허가된 정맥 내 가돌리늄 기반 조영제를 사용한 조영증강 시퀀스를 조사할 것입니다. 이는 임상 실무에서 널리 사용되며 일반적으로 잘 견디지만, 0.004%-0.7%의 환자에서 심한 알레르기 반응의 위험을 제시할 수 있으며, 신기능이 손상된 환자에게 투여할 경우 신장성 전신 섬유증의 위험이 있습니다. 이러한 조영제는 대학의 조영제 정책에 따라 항상 임상의의 감독 하에 환자에게 투여될 것입니다.

검사 전 참가자 준비는 경구 조영제/충전제 투여를 통해 달성될 수 있습니다. 이는 위 점막의 가시성을 개선하고 적절한 경우 장기 팽창을 제공하는 데 사용될 수 있습니다. 가장 일반적으로 물이 투여되었지만, 다른 식품 등급의 비의약품 조영제(가장 두드러지게 파인애플 및 블루베리 주스 또는 우유 기반 음료)도 탐구되었습니다. 투여 전에 모든 참가자는 알레르기 검사를 받게 됩니다. 방사선 치료 계획을 돕기 위한 MRI용 최적의 경구 조영제 선택은 질병 위치, MRI 시퀀스 획득 목적 및 중요한 환자 선호도와 같은 요인에 따라 달라질 것입니다. 현재 영상 품질 및 MRI 스캔을 위한 경구 조영제 복용에 대한 환자 경험과 관련하여 어떤 것이 최적의 경구 조영제 선택인지에 대한 발표된 데이터는 제한적입니다.

이 연구에 참여하는 환자의 경우, 그들의 방사선 치료 계획은 표준 치료대로 이루어지며 연구 참여는 그들의 방사선 치료 경로에 어떤 영향도 미치지 않을 것입니다.

가설

1. MRI 프로토콜 최적화 MRI 프로토콜(검사 전 참가자 준비 포함)은 방사선 치료 계획을 지원하도록 최적화될 수 있으며 새로운 종양 부위 및 MRI 계획이 이미 표준 치료인 종양 부위에 적용될 수 있습니다.
2. 방사선 치료 경로에서 MRI-CT 통합의 효과 평가 MRI와 CT 계획 스캔의 통합은 표적 부피 및 위험 장기(Organs at Risk, OARs)의 시각화 및 구획 정확성과 후속 방사선 치료 계획을 향상시켜 더 정밀한 치료 전달을 가능하게 하고 방사선 치료 유발 독성을 감소시킬 것입니다.
3. MRI-적응형 방사선 치료 MRI-적응형 방사선 치료는 여러 표적 부위에서 실현 가능하며, 더 정확한 선량 전달을 가능하게 하고 정상 조직에 대한 방사선 노출을 감소시켜 결과적으로 치료 관련 독성을 낮춤으로써 임상 결과를 개선할 것입니다.
4. 영상 바이오마커 연구자들은 현재 및 새로운 MRI 시퀀스가 임상 환경에서 개발 및 테스트될 수 있는 실현 가능하고 예측적이며 예후적인 영상 바이오마커라고 가정합니다. 정량적 MRI는 치료 반응 평가, 임상 의사 결정 정보 제공, 환자가 자신의 치료에 대해 더 정보에 입각한 선택을 하는 것을 지원할 잠재력을 가지고 있습니다.

연구 목표:

1. MRI 프로토콜 최적화 임상 실무에서 사용할 수 있는 임상 준비 완료 MRI 프로토콜을 갖추는 것. 이는 방사선 치료 계획을 위한 MRI 시퀀스 최적화, 검사 전 준비 및 환자 경험 최적화를 포함할 것입니다. 초기 작업은 3가지 종양 부위에 초점을 맞출 것입니다.

   1. 식도위
   2. 췌장
   3. 뇌

   이러한 하위 부위 완료 후, 제안된 추가 해부학적 부위는 다음과 같습니다:

   • 두경부
   • 흉부 - 흉벽 및 유방
   • 흉부 - 폐
   • 복부
   • 골반 - 남성
   • 골반 - 여성
2. 방사선 치료 품질에 대한 MRI-CT 통합 효과 평가 현재 CT에 추가로 MRI에서 획득된 정보가 해부학 및 종양 범위의 우수한 시각화를 제공하여 방사선 치료의 정확성을 향상시킬 것인지 결정하는 것. MRI 추가의 실현 가능성 및 임상적 이점은 결과적인 구획 및 후속 선량 분포를 CT만 사용한 것과 비교하여 결정될 것입니다.

2차 목표:

1. MRI-적응형 방사선 치료 방사선 치료 과정 중 수행된 반복 MRI 스캔이 CT만으로는 얻을 수 없는 추가 정보를 제공하여 환자에게 더 나은 결과를 가져오는 방사선 치료 계획 변경을 알려줄 수 있는지 결정하는 것. 치료 시작 시 및 치료 중의 방사선 치료 계획(CT만 사용 대 CT + MRI 스캔 사용)을 비교할 것입니다. 선량 분포에 대한 영향 및 이것이 종양 제어 및 독성에 미치는 영향을 평가할 것입니다.
2. 영상 바이오마커 선택된 종양 부위에서 영상 바이오마커로 사용하기 위한 구조적 및 기능적 MRI 시퀀스를 식별 및 개발하는 것. 이러한 바이오마커는 어떤 환자가 방사선 치료로 이익을 볼 수 있는지 예측하거나 치료 중 및 치료 후 RT에 대한 반응을 평가하는 데 사용될 수 있습니다.

연구 설계 연구는 세 가지 병렬 부문으로 구성될 것입니다. 이러한 부문은 서로 다른 종양 부위를 조사할 개별 하위 연구의 기초 방법론을 형성합니다.

부문 1 - MRI 프로토콜 최적화 및 방사선 치료 경로에서 MRI-CT 통합 효과 평가

이 부문은 4단계에 걸쳐 진행될 것입니다:

1. MRI 프로토콜 최적화: 건강한 자원자 초기 정상 조직 영상 연구 관심 장기의 최적 영상을 얻기 위한 최상의 MRI 시퀀스 및 매개변수를 확인하기 위해 최대 15명의 건강한 자원자가 스캔될 것입니다. 복부 MRI를 위한 검사 전 조직 준비(예: 위 충전량 및 물질)도 검토 및 최적화될 것입니다. 영상은 SNR 및 대조도와 같은 영상 품질 개선에 대해 정성적으로 평가될 것입니다. 검사 시간 증가와 같은 절충점도 임상 환경에서의 실현 가능성을 평가하기 위해 고려될 것입니다. 이 단계는 아래 성공 기준이 달성되면 완료된 것으로 간주될 것입니다.

2. MRI 프로토콜 최적화: 환자 자원자 종양/정상 조직 영상 연구 종양 부위당 최대 20명의 환자가 표준 치료 경로와 함께 스캔되어 종양 및 인근 관심 장기의 최고 품질 영상을 얻기 위한 최상의 MRI 시퀀스 및 매개변수를 확인할 것입니다. 복부 MRI를 위한 검사 전 조직 준비(예: 위 충전량 및 물질)도 검토 및 최적화될 것입니다. 목표는 전문 평가자의 수용성을 개선하고 환자에서 방사선 치료 계획을 위한 MRI의 실현 가능성을 테스트하기 위해 영상을 최적화하는 것입니다. 이 단계는 성공 기준이 달성되면 완료된 것으로 간주될 것입니다.

   부문 1 단계 a 건강한 자원자 및 단계 b 환자 자원자 연구에 대한 각 장기/종양 부위별 사전 정의된 성공 기준:

   1. - 참가자 수용성 참가자 설문지 응답을 검토하여 수용성을 보장할 것입니다. 이는 참가자 설문지에 표시된 대로 MRI 섹션 Q1 및 Q2에 대해 5점 리커트 척도에서 평균 점수 4 이상으로 정의됩니다.

   2. - 두 명의 MRI 물리학자의 의견으로 시퀀스가 방사선 치료 계획 요구 사항을 충족하도록 적절히 최적화되었다는 것.

      시퀀스 평가는 특정 시퀀스 매개변수 검토(RT에서 MRI에 대한 국제 지침 준수) 및 기하학적 왜곡 특성화를 포함할 수 있습니다. MRI 특성이 기록되고 물리학자 팀 설문지가 작성될 것입니다.

   3. - 시각적 등급 특성 분석 평가 4 이상 및 임상 목적으로 수용 가능한 것으로 간주됨 최적화된 시퀀스는 시각적 특성 등급 분석을 수행하고 영상이 임상적으로 수용 가능한지 결정하기 위해 최소 3명의 독립적 전문 임상의에 의해 검토될 것입니다.

3. 방사선 치료 경로에서 MRI-CT 통합 효과 평가: 종양 정의/표적 부피 구획 방사선 치료 경로에서 MRI-CT 통합 효과를 평가하기 위해 획득된 MRI 스캔이 환자의 CT 계획 스캔과 함께 사용되어 종양 구획에서 MRI의 이점을 결정할 것입니다. 연구의 이 부분은 MRI 유무에 따른 표적 부피 구획을 평가하여 RT 표적 부피 구획 시 계획용 CT 스캔에 융합된 MR 영상을 사용할 수 있는 것의 임상적 이점을 결정할 것입니다. 이는 MRI로 계획된 RT와 MRI 없이 계획된 RT의 선량 측정 및 표적 부피 변화를 평가함으로써 이루어질 것입니다. 일치 지수(conformity indices)가 계산되어 쌍을 이룬 계획 간 일치 수준을 결정할 것입니다. MRI 포함이 표적 부피를 구획하는 임상의의 신뢰도 평가에 미치는 영향도 구획 임상의 설문지에 따라 평가될 것입니다.

   이 비교 연구를 위해 최소 10명의 환자로부터 MRI 스캔이 획득될 것입니다.

4. 경로 개발 방사선 치료를 위해 MRI가 필요한 환자는 특별한 요구 사항이 있으며, 이 작업은 방사선 치료를 위한 MRI를 가능한 한 포용적으로 만드는 것을 목표로 합니다. 예를 들어, 환자들은 긴 MRI 스캔을 견디지 못하거나 때로 필요한 호흡 정지를 견디지 못할 수 있습니다. 또한 그들은 방사선 치료를 위해 영상이 촬영될 것과 동일한 구성으로 영상이 촬영되도록 어떤 식으로든 고정될 필요가 있을 수 있습니다. 부록 6의 참가자 설문지에 따라 방사선 치료 계획 경로의 일부로 MRI를 갖는 것에 대한 환자 수용성을 평가하기 위해 정성적 설문 조사가 수행될 것입니다. 환자 경로는 그런 다음 개발되어 RT 계획 시 MRI를 사용하는 것이 유익한 것으로 입증된 종양 부위에 대한 표준 임상 워크플로에 통합될 것입니다.

부문 2 - MRI-적응형 방사선 치료 특정 종양 부위에서 하위 연구가 개발되어 방사선 치료 과정 중(예: 중간 지점) MRI의 유용성을 평가하고 잔류 종양에 초점을 맞추기 위해 방사선 치료를 재계획하도록 적응할 수 있도록 할 것입니다. 새로운 계획은 원래 방사선 치료 계획과 비교되어 표적 부피, 선량 측정 및 주변 정상 구조에 대한 선량의 변화를 결정할 것입니다. 예측된 독성의 변화는 정상 조직 합병증 모델을 사용하여 결정될 것입니다. 독성 예측 감소 측면에서 잠재적 이점을 제공하는 것으로 발견되면, 이 작업은 이를 더 조사하기 위한 향후 임상 시험 프로토콜을 안내하는 파일럿 역할을 할 것입니다. 이 비교 연구를 위해 10명의 환자 표본 크기가 획득될 것입니다.

이 연구에 환자를 포함시키는 것은 그들의 표준 임상 경로와 함께 이루어질 것입니다. 참여는 그들의 표준 방사선 치료 경로에 영향을 미치지 않으며 획득된 MRI는 순전히 연구 목적을 위한 것입니다.

부문 3 - 영상 바이오마커 하위 연구는 기능적 바이오마커 역할을 할 수 있는 잠재력을 가진 MRI 시퀀스를 평가할 것입니다(예: 선택된 종양 부위에 대한 치료 반응 예측 또는 독성 발생 가능성). 예를 들어, T2 강조 및 DWI MRI 시퀀스를 사용하여 혈류 측정값을 계산할 수 있으며, 이는 방사선 치료에 대한 반응을 예측하는 것으로 가정됩니다.

테스트될 고급 시퀀스는 다음을 포함할 수 있습니다(이에 국한되지 않음):

• 조직 미세구조를 평가하기 위한 확산 강조 영상(Diffusion-weighted imaging, DWI) 및 "고 b-값" 영상.
• 종양 미세혈관을 평가하기 위한 관류 강조 영상(Perfusion-weighted imaging) 및 동적 조영증강 영상(Dynamic contrast enhanced imaging, DCE).
• 종양에 존재하는 화학적 바이오마커를 평가하기 위한 자기 공명 분광법(Magnetic resonance spectroscopy, MRS).

이러한 영상/스펙트럼이 분석될 것입니다. 가능한 경우, 연구자들은 치료 후 결과(예: 수술 후 병리)와 비교하여 방사선 치료에 대한 종양 반응 정도를 평가하는 파일럿 연구를 개발할 것입니다. 이는 향후 연구/임상 시험에서 연구될 수 있는 유망한 기능적 바이오마커를 식별할 수 있게 할 것입니다.