MRinRT: Swansea Universityn ja SWWCC:n yhteistyötutkimus. (MRinRT)

Taustaa Säteilyterapiateknologian edistykset ovat mahdollistaneet hoitojen tulemisen muotoa paremmin seuraaviksi jyrkemmillä annosgradienteilla, mikä tarkoittaa, että kohdealueet ovat pienempiä ja annos ympäröiviin normaaleihin kudoksiin vähenee. Tämä on mahdollista osittain säteilyterapiasuunnittelussa käytetyn kuvantamisen parannusten ja intensiteetillisesti moduloidun säteilyterapian kehityksen ansiosta. Nykyinen standardihoito useimmilla kasvainpaikoilla on, että kohdealueet rajataan suunnittelutietokonetomografiakuvauksessa, lisätietojen ollessa saatavilla diagnoosikuvantamisesta kuten magneettikuvauksesta tai PET:stä, jotka voidaan yhdistää suunnittelutietokonetomografiakuvaukseen. Magneettikuvauksen tiedetään antavan selkeämpiä kuvia pehmytkudoksista ja kudoskerroksista, mikä mahdollistaa tarkemman kohdealueen kohdentamisen. Magneettikuvauksen yhdistäminen suunnittelutietokonetomografiakuvaukseen kohdealueen rajauksen apuna on standardihoito tietyillä kasvainpaikoilla, esim. aivoissa, mutta ei muilla, kuten ruokatorven ja mahalaukun syövillä.

Magneettikuvausprotokollien optimointi uusille kasvainpaikoille Ryhmämme teki kartoittavan katsauksen magneettikuvauksen käytöstä säteilyterapiakohdealueen rajauksessa mahasyöville ja havaitsi, että vaikka magneettikuvauksella on todisteita parantuneesta kontrastiresoluutiosta verrattuna tietokonetomografiaan, sen kliininen hyöty säteilyterapiasuunnittelussa ei ole vielä osoitettu. Tutkimusryhmä on myös suorittanut pilottitutkimuksen, jossa arvioitiin magneettikuvauksen lisäämistä tietokonetomografiasuunnittelukuvauksiin säteilyterapiasuunnittelussa mahasyövillä, mikä osoitti mahdollista kliinistä hyötyä. Tämän tutkimuksen rajoituksina olivat pieni potilasmäärä ja se, että käytetyt magneettikuvaukset olivat diagnoosikuvauksia, jotka oli optimoitu maksan kuvantamiseen eikä mahasyöpien kuvantamiseen. Tunnistettu ongelma oli magneettikuvauksen heikko anatominen korrelaatio tietokonetomografiasuunnittelukuvaukseen mahalaukun täytteen erojen vuoksi. Tutkimuksemme rakentaa tälle työlle optimoidakseen magneettikuvaussarjoja parantamaan kuvan selkeyttä sekä tunnistaakseen ja standardoidakseen optimaalisen ennen tutkimusta tapahtuvan valmistautumisen.

On mahdollista hankkia useita magneettikuvaussarjoja, joista jokainen antaa erilaista tietoa. Lisäksi kontrastiaineita voidaan käyttää kuvan hankinnan aikana parantamaan kiinnostuksen kohteen visualisointia. Kontrastiaineen ja sarjojen valinta riippuu siitä, onko tavoitteena arvioida kasvaimen kokoa/sijaintia tai arvioida kasvaimen toiminnallista puolta, mikä mahdollistaa toimimisen ennakoivana tai ennusteellisena kuvantamisbiomarkkerina. Tämän tutkimuksen tavoitteena on optimoida magneettikuvaussarjojen valinta kohdealueen rajaukseen eri anatomisilla alueilla sekä arvioida magneettikuvauksen mahdollista vaikutusta säteilyterapiasuunnitteluun anatomisilla alueilla, joilla se ei ole tällä hetkellä rutiinikäytäntö. Iso-Britanniassa on meneillään samankaltainen tutkimus, jonka tavoitteena on optimoida magneettikuvaussarjoja käytettäväksi magneettikuvaus-lineaarikiihdyttimillä (MR-Linac). Tutkimuksemme noudattaa samankaltaisia periaatteita optimoidakseen magneettikuvaussarjoja säteilyterapiasuunnitteluun itsenäisillä magneettikuvauslaitteilla. Tutkijat olettavat, että tuloksemme ovat yleisemmin sovellettavissa verrattuna rekrytoivaan MR-Linac-tutkimukseen, sillä valtaosa Iso-Britannian onkologiakeskuksista ei ole päässyt MR-Linac-laitteisiin.

Mahdollisuus magneettikuvaus-adaptiiviseen työnkulkuun Radikaali (parantavaa tarkoitusta omaava) tai neoadjuvantti säteilyterapia annetaan usein useina hoitofraktioina useiden viikkojen aikana. Nykyinen standardihoito on luoda säteilyterapiasuunnitelma ennen hoitoa tehdyn tietokonetomografiasuunnittelukuvauksen perusteella lisädiagnoositutkimusten ohjaamana riippuen kasvainpaikasta. Ellei hoitoprosessin aikana havaita ongelmaa, esim. hoidon aikaisen kartio-säde-tietokonetomografian (CBCT) asennon vahvistusprosessin kautta, potilas suorittaisi koko hoitokurssinsa ennen hoitoa tehdyn tietokonetomografiasuunnittelukuvauksen perusteella laaditun säteilyterapiasuunnitelman mukaisesti. Tämä ei ota huomioon kasvaimen sijainnin, koon tai muodon muutoksia, jotka tapahtuvat koko säteilyterapiahoidon aikana. Kliinikot lisäävät siksi marginaaleja kohdealueen ympärille huomioimaan nämä mahdolliset epävarmuudet, mikä johtaa suurempiin kohdealueisiin ja lisääntyneeseen annokseen ympäröiviin normaaleihin rakenteisiin, mikä voi johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen. Mahdollinen ratkaisu tähän ongelmaan voisi olla uudelleenkuvaus ja uudelleensuunnittelu hoitokurssin aikana, jota kutsutaan 'adaptiiviseksi säteilyterapiaksi'. Magneettikuvaus on jo käytössä adaptiivisessa säteilyterapian työnkulussa, erityisesti kun MR-Linac on saatavilla. Tämä tutkimus selvittää, voidaanko diagnoosimagneettikuvaus käyttää säteilyterapiasuunnitelman adaptointiin. Huomionarvoista on, että samankaltaisia strategioita on arvioitu käyttäen CBCT:ta 'päivän suunnitelma' -lähestymistavalla rakkalakasyövässä, ja myös meneillään on työ, jossa arvioidaan säteilyterapian adaptoinnin hyötyä keskihoidon aikaisen PET-kuvauksen perusteella PEARL-tutkimuksessa nielurisasyövillä.

Kuvantamisbiomarkkerien tutkiminen Magneettikuvaus voidaan myös käyttää määrittämään kvantitatiivista tietoa toiminnallisista biologisista prosesseista kvantitatiivisten kuvantamisbiomarkkerien avulla. Nämä määritellään 'objektiivisiksi ominaisuuksiksi, jotka on johdettu in vivo -kuvasta mitattuna suhteellisella tai välimatka-asteikolla indikaattorina normaaleille biologisille prosesseille, patogeenisille prosesseille tai terapeuttisen intervention vastaukselle'. Nykyiset protokollat sisältävät sarjoja, joita voidaan käyttää arvioimaan kasvaimen ja ympäröivien kudosten toiminnallisia ominaisuuksia, jotka voisivat toimia biomarkkerina ennustamaan hoidon vastetta tai potilaan todennäköisyyttä kehittyä hoidosta toksisuutta. Kuitenkin näiden biomarkkerien validointi kliinisissä olosuhteissa on rajallista, erityisesti toistettavuuden ja reproduktiivisuuden arviointia koskevia tietoja puuttuu.

Perustelut ja riskit/hyödyt Magneettikuvaus on ei-invasiivinen kuvantamistekniikka, joka ei perustu ionisoivaan säteilyaltistukseen. Se antaa selkeämpiä kuvia pehmytkudoksista ja kudoskerroksista, mikä mahdollistaa tarkemman kohdealueen rajauksen. Tarkempi rajaus saattaa antaa kliinikoille mahdollisuuden käyttää pienempiä marginaaleja ja siten säästää ympäröiviä normaaleja kudoksia säteilyterapiaan liittyvältä vahingolta, mikä vähentää toksisuutta.

Tämä on ei-interventiivinen, prospektiivinen tutkimus, joten tutkijat eivät odota vakavia haittatapahtumia, jotka liittyisivät suoraan skannausprotokolliin. Standardimagneettikuvauksen turvallisuustarkistus suoritetaan vähentääkseen vakavien haittatapahtumien riskiä, kuten niitä, joita aiheutuu sallimalla ei-MR-turvallisten henkilöiden (kuten poissulkemiskriteereissä määritelty) lähestyä magneettikenttää (esim. sydämentahdistimen toimintahäiriö). Tämä tutkimus tutkii kontrastia vahvistettuja sarjoja käyttäen luvan saaneita IV-gadoliniumpohjaisia kontrastiaineita. Näitä käytetään laajasti kliinisessä käytännössä, ja ne yleensä siedetään hyvin, mutta ne voivat aiheuttaa vakavan allergisen reaktion riskin 0.004%-0.7% potilaista, ja jos niitä annetaan potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, on riski nefrogeeniseen systeemiseen fibroosiin. Tällaisia kontrastiaineita annetaan potilaille yliopiston kontrastiainepolitiikan mukaisesti ja aina kliinikon valvonnassa.

Ennen tutkimusta tapahtuva osallistujan valmistautuminen voidaan saavuttaa suun kautta annettavien kontrasti-/täyteaineiden avulla. Niitä voidaan käyttää parantamaan mahalimakalvon näkyvyyttä ja tarjoamaan elimen distensiota tarvittaessa. Yleisimmin on annettu vettä, mutta muita elintarvikeluokan, ei-lääkinnällisiä kontrastiaineita on tutkittu, erityisesti hedelmämehuja, kuten ananas- ja mustikkamehua, tai maitopohjaisia juomia. Ennen annostelua kaikki osallistujat käyvät allergiatarkistuksen. Optimaalisen suun kautta annettavan kontrastiaineen valinta magneettikuvaukseen säteilyterapiasuunnittelun avuksi riippuu tekijöistä kuten sairauden sijainnista, tarkoituksesta, jota varten magneettikuvaussarjoja hankitaan, ja tärkeästi potilaan mieltymyksistä. Tällä hetkellä julkaistuja tietoja siitä, mikä on optimaalinen valinta suun kautta annettavasta kontrastiaineesta kuvanlaadun ja myös potilaan kokemuksen suhteen ottaa suun kautta annettavia kontrastiaineita magneettikuvauksiin, on rajoitetusti saatavilla.

Potilaille, jotka osallistuvat tähän tutkimukseen, heidän säteilyterapiasuunnittelunsa on standardihoidon mukainen, ja heidän osallistumisensa tutkimukseen ei vaikuta heidän säteilyterapiatiehensä.

Hypoteesit

1. Magneettikuvausprotokollien optimointi Magneettikuvausprotokollia, mukaan lukien ennen tutkimusta tapahtuva osallistujan valmistautuminen, voidaan optimoida tukemaan säteilyterapiasuunnittelua ja soveltaa uusiin kasvainpaikkoihin sekä kasvainpaikkoihin, joilla magneettikuvaussuunnittelu on jo standardihoito.
2. Magneettikuvauksen ja tietokonetomografian integraation vaikutuksen arviointi säteilyterapiatieessä Magneettikuvauksen integrointi tietokonetomografiasuunnittelukuvauksiin parantaa kohdealueiden ja riskialttiiden elinten (OARs) visualisointia ja rajauksen tarkkuutta sekä myöhempää säteilyterapiasuunnittelua, mikä mahdollistaa tarkemman hoidon toteutuksen ja vähentää säteilyterapiaan liittyvää toksisuutta.
3. Magneettikuvaus-adaptoitu säteilyterapia Magneettikuvaus-adaptoitu säteilyterapia on toteuttamiskelpoinen useilla kohdealueilla ja parantaa kliinisiä tuloksia mahdollistamalla tarkemman annoksen kohdentamisen, vähentäen säteilyaltistusta normaaleille kudoksille ja siten alentaen hoitoon liittyvää toksisuutta.
4. Kuvantamisbiomarkkerit Tutkijat olettavat, että nykyiset ja uudet magneettikuvaussarjat ovat toteuttamiskelpoisia, ennakoivia ja ennusteellisia kuvantamisbiomarkkereita, joita voidaan kehittää ja testata kliinisessä ympäristössä. Kvantitatiivisella magneettikuvauksella on potentiaalia arvioida hoidon vastetta, informoida kliinistä päätöksentekoa ja tukea potilaita tekemään tietoisempia valintoja hoidostaan.

Tutkimuksen tavoitteet:

1. Magneettikuvausprotokollien optimointi Saada kliinisesti valmiit magneettikuvausprotokollat käytettäväksi kliinisessä käytännössä. Tämä edellyttää magneettikuvaussarjojen optimointia säteilyterapiasuunnitteluun, mukaan lukien ennen tutkimusta tapahtuvan valmistautumisen ja potilaskokemuksen optimointi. Alkutyö keskittyy 3 kasvainpaikkaan

   1. Ruokatorvi-maha
   2. Haima
   3. Aivot

   Näiden alapaikkojen valmistuttua ehdotetut lisäanatomiset alueet sisältävät:

   • Pää ja kaula
   • Rinta – rintakehä ja rinta
   • Rinta – keuhko
   • Vatsa
   • Lantio – mies
   • Lantio – nainen
2. Säteilyterapian laadun arviointi magneettikuvauksen ja tietokonetomografian integraation vaikutuksesta Määrittää, tarjoaako magneettikuvauksesta saatavan tiedon lisäys nykyiseen tietokonetomografiaan paremman anatomian ja kasvaimen laajuuden visualisoinnin, parantaen säteilyterapian tarkkuutta. Magneettikuvauksen lisäyksen toteuttamiskelpoisuus ja kliininen hyöty määritetään vertaamalla tuloksena olevaa rajauksen ja myöhempää annosjakaumaa pelkän tietokonetomografian käyttöön.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Magneettikuvaus-adaptoitu säteilyterapia Määrittää, voivatko säteilyterapiakurssin aikana suoritetut toistetut magneettikuvaukset antaa lisätietoa verrattuna pelkkään tietokonetomografiaan, mikä informoi muutoksia säteilyterapiasuunnitelmassa, jotka johtavat parempiin potilastuloksiin. Säteilyterapiasuunnitelmia hoidon alussa ja aikana, käyttäen pelkkää tietokonetomografiaa verrattuna tietokonetomografiaan plus magneettikuvaukseen, verrataan. Vaikutus annosjakaumaan ja tämän vaikutus kasvaimen hallintaan ja toksisuuteen arvioidaan.
2. Kuvantamisbiomarkkerit Tunnista ja kehitä rakenteellisia ja toiminnallisia magneettikuvaussarjoja käytettäväksi kuvantamisbiomarkkereina valituilla kasvainpaikoilla. Näitä biomarkkereita voitaisiin käyttää ennustamaan, mitkä potilaat saattavat hyötyä säteilyterapiasta ja/tai arvioimaan säteilyterapian vastetta hoidon aikana ja jälkeen.

Tutkimussuunnittelu Tutkimus koostuu kolmesta rinnakkaisesta osa-alueesta. Nämä osa-alueet muodostavat perustan metodologialle yksittäisille alatutkimuksille, jotka tutkivat eri kasvainpaikkoja.

Osa-alue 1 – Magneettikuvausprotokollien optimointi ja magneettikuvauksen ja tietokonetomografian integraation vaikutuksen arviointi säteilyterapiatieessä

Tämä osa-alue etenee 4 vaiheen kautta:

1. Magneettikuvausprotokollien optimointi: Terveiden vapaaehtoisten alkuperäinen kuvantaminen normaaleista kudoksista Enintään 15 tervettä vapaaehtoista kuvataan määrittääkseen parhaat magneettikuvaussarjat ja parametrit saadakseen optimaaliset kuvat kiinnostuksen kohteena olevasta elimestä. Ennen tutkimusta tapahtuvaa kudosvalmistautumista (esim. mahalaukun täyttömäärät ja materiaali) vatsan magneettikuvauksessa myös tutkitaan ja optimoidaan. Kuvia arvioidaan kvalitatiivisesti kuvanlaadun parannusten, kuten SNR:n ja kontrastin, suhteen. Kompromisseja, kuten lisääntynyttä tutkimusaikaa, myös harkitaan arvioidessa toteuttamiskelpoisuutta kliinisessä ympäristössä. Tämä vaihe katsotaan valmistuneeksi, kun alla olevat onnistumiskriteerit saavutetaan.

2. Magneettikuvausprotokollien optimointi: Potilasvapaaehtoisten kuvantaminen kasvaimesta/normaaleista kudoksista Enintään 20 potilasta per kasvainpaikka kuvataan rinnalla heidän standardihoitotiehensä määrittääkseen parhaat magneettikuvaussarjat ja parametrit saadakseen korkeimman laadun kuvat kasvaimesta ja läheisistä kiinnostuksen kohteena olevista elimistä. Ennen tutkimusta tapahtuvaa kudosvalmistautumista (esim. mahalaukun täyttömäärät ja materiaali) vatsan magneettikuvauksessa myös tutkitaan ja optimoidaan. Tavoitteena olisi optimoida kuvia parantamaan asiantuntija-arvioijan hyväksyntää ja testata magneettikuvauksen toteuttamiskelpoisuutta säteilyterapiasuunnittelussa potilailla. Tämä vaihe katsotaan valmistuneeksi, kun onnistumiskriteerit saavutetaan.

   Ennalta määritellyt onnistumiskriteerit jokaiselle elimelle/kasvainpaikalle – Osa-alue 1 vaihe a Terveet vapaaehtoiset ja vaihe b Potilasvapaaehtoiset tutkimukset:

   1. - Osallistujan hyväksyttävyys Osallistujakyselyn vastauksia tarkastellaan varmistaakseen hyväksyttävyys. Tämä määritellään keskimääräiseksi pistemääräksi 4 tai korkeammaksi 5-pisteisellä Likert-asteikolla magneettikuvausosion kysymyksille Q1 ja Q2, kuten näkyy Osallistujakyselyssä.

   2. - Kahden magneettikuvausfyysikon mielipide, että sarjat ovat riittävästi optimoituja täyttämään säteilyterapiasuunnittelun vaatimukset.

      Sarjojen arviointi voi sisältää tiettyjen sarjaparametrien tarkastelun (seuraten kansainvälistä ohjeistusta magneettikuvauksesta säteilyterapiassa) ja geometrisen vääristymän karakterisoinnin. Magneettikuvauksen ominaisuudet tallennetaan ja Fyysikkotiimin kysely täytetään.

   3. - Visuaalisten luokitusominaisuuksien analyysin arvosana 4 tai korkeampi ja katsottu hyväksyttäväksi kliinisiin tarkoituksiin Optimoidut sarjat arvioidaan sitten vähintään 3 riippumattoman asiantuntijakliinikon toimesta suorittaakseen visuaalisten ominaisuuksien luokitusanalyysin ja määrittääkseen, ovatko kuvat kliinisesti hyväksyttäviä.

3. Magneettikuvauksen ja tietokonetomografian integraation vaikutuksen arviointi säteilyterapiatieessä: Kasvaimen määrittely/Kohdealueen rajaus Arvioidakseen magneettikuvauksen ja tietokonetomografian integraation vaikutusta säteilyterapiatieessä, hankittuja magneettikuvauksia käytetään potilaan tietokonetomografiasuunnittelukuvauksen rinnalla määrittääkseen magneettikuvauksen hyödyt kasvaimen rajauksessa. Tämä tutkimuksen osa arvioi kohdealueen rajauksen kanssa ja ilman magneettikuvauksia määrittääkseen magneettikuvien saatavuuden ja fuusioinnin suunnittelutietokonetomografiakuvaukseen säteilyterapiakohdealueen rajauksen aikana kliinisen hyödyn arvioimalla muutoksia dosimetriassa ja kohdealueissa, kun säteilyterapia suunnitellaan magneettikuvauksen kanssa vs ilman. Konformiteetti-indeksejä lasketaan määrittääkseen parittain suunnitelmien välinen sopivuustaso. Myös magneettikuvauksen sisällyttämisen vaikutus kliinikon luottamukseen kohdealueiden rajauksessa arvioidaan Rajauskliinikon kyselyn mukaisesti.

   Vähimmäisotoskoko 10 potilasta magneettikuvauksilla hankitaan näitä vertailututkimuksia varten.

4. Tiekehitys Potilailla, jotka tarvitsevat magneettikuvauksen säteilyterapiaan, on erityisiä vaatimuksia, ja tämä työ pyrkii tekemään magneettikuvauksen säteilyterapiaan mahdollisimman inklusiiviseksi. Esimerkiksi potilaat eivät välttämättä siedä pitkiä magneettikuvauksia eivätkä hengityksenpidätystä, joita joskus tarvitaan. Heidät saattaa myös joutua immobilisoimaan jollakin tavalla varmistaakseen, että heidät kuvataan samassa asennossa, jossa heidät kuvataan säteilyterapiahoidoissaan. Kvalitatiivisia kyselyitä suoritetaan arvioidakseen potilaan hyväksyntää magneettikuvauksen osana säteilyterapiasuunnittelutietä Liitteen 6 Potilaskyselyn mukaisesti. Potilastiet kehitetään sitten ja integroidaan standardikliiniseen työnkulkuun kasvainpaikoille, joilla magneettikuvauksen saatavuus säteilyterapiasuunnittelun aikana on osoitettu hyödylliseksi.

Osa-alue 2 – Magneettikuvaus-adaptoitu säteilyterapia Alatutkimuksia kehitetään tietyillä kasvainpaikoilla arvioidakseen magneettikuvauksen hyödyllisyyttä säteilyterapiakurssin aikana (esim. keskivaiheilla) arvioidakseen hoidon vastetta ja mahdollistaakseen säteilyterapian adaptoinnin uudelleensuunnitteluun keskittyen jäännöskasvaimiin. Uutta suunnitelmaa verrataan alkuperäiseen säteilyterapiasuunnitelmaan määrittääkseen muutoksia kohdealueessa, dosimetriassa ja annoksessa ympäröiviin normaaleihin rakenteisiin. Ennustetun toksisuuden muutokset määritetään käyttämällä normaaliuden komplikaatiomalleja. Jos havaitaan tarjoavan mahdollista hyötyä ennustetun toksisuuden vähennyksen suhteen, tämä työ toimisi pilotointina ohjaamaan tulevan kliinisen tutkimuksen protokollaa tarkempaan tutkimiseen. Otoskoko 10 potilasta hankitaan näitä vertailututkimuksia varten.

Potilaiden sisällyttäminen tähän tutkimukseen tapahtuu rinnalla heidän standardikliinisen tietensä kanssa. Osallistuminen ei vaikuta heidän standardsäteilyterapiatiehensä, ja hankittu magneettikuvaus on puhtaasti tutkimustarkoituksiin.

Osa-alue 3 – Kuvantamisbiomarkkerit Alatutkimukset arvioivat magneettikuvaussarjoja, joilla on potentiaalia toimia toiminnallisina biomarkkereina, esim. ennustaen hoidon vastetta tai todennäköisyyttä kehittyä toksisuutta valituilla kasvainpaikoilla. Esimerkiksi käyttämällä T2-painotettuja ja DWI-magneettikuvaussarjoja voidaan laskea verenvirtauksen mitta, ja tämän postuloidaan olevan ennakoiva säteilyterapian vastetta.

Testattavat edistyneet sarjat voivat sisältää (mutta eivät rajoitu näihin):

• Diffuusiopainotettu kuvantaminen (DWI) mukaan lukien "korkea-b-arvo" -kuvantamisen arvioidakseen kudoksen mikrorakennetta.
• Perfuusiopainotettu kuvantaminen ja dynaaminen kontrastivahvistettu kuvantaminen (DCE) arvioidakseen kasvaimen mikrovaskulaarisuutta.
• Magneettiresonanssispektroskopia (MRS) arvioidakseen kasvaimessa(t) olevia kemiallisia biomarkkereita.

Näitä kuvia/spektrejä analysoidaan sitten. Kun mahdollista, tutkijat kehittävät pilottitutkimuksia, jotka vertaavat hoidon jälkeisiin tuloksiin, kuten leikkauksen jälkeiseen patologiaan, arvioidakseen kasvaimen vastetta säteilyterapiaan. Tämä mahdollistaa lupaavien toiminnallisten biomarkkerien tunnistamisen, joita voidaan sitten tutkia tulevissa tutkimustutkimuksissa/kliinisissä tutkimuksissa.