MRinRT : Étude de collaboration entre l'Université de Swansea et le SWWCC. (MRinRT)

Les avancées technologiques en radiothérapie ont permis aux traitements de devenir plus conformes avec des gradients de dose plus prononcés, ce qui signifie que les volumes cibles sont plus petits et la dose aux tissus normaux environnants réduite. Cela est possible, en partie, grâce aux améliorations de l'imagerie utilisée dans la planification de la radiothérapie et au développement de la radiothérapie avec modulation d'intensité. La norme actuelle de soins pour la plupart des sites tumoraux est de délimiter les volumes cibles sur un scanner de planification, avec des informations supplémentaires provenant d'imageries diagnostiques telles que l'IRM ou la TEP qui peuvent être fusionnées avec le scanner de planification. Il est connu que l'IRM fournit des images plus nettes des tissus mous et des plans tissulaires, permettant une délivrance plus précise du volume cible. La fusion de l'IRM avec le scanner de planification pour aider à la délimitation du volume cible est une norme de soins pour certains sites tumoraux, par ex. le cerveau, mais pas pour d'autres comme les cancers œsophago-gastriques.

Optimisation des protocoles IRM pour de nouveaux sites tumoraux Notre groupe a réalisé une revue exploratoire sur l'utilisation de l'IRM pour la délimitation du volume cible en radiothérapie pour les cancers gastriques et a constaté que bien qu'il existe des preuves d'une meilleure résolution de contraste avec l'IRM par rapport au scanner, l'utilité clinique pour la planification de la radiothérapie reste à démontrer. Le groupe de recherche a également réalisé une étude pilote évaluant l'ajout de l'IRM aux scanners de planification par scanner pour la planification de la radiothérapie pour les cancers gastriques, qui a démontré un potentiel de bénéfice clinique. Les limites de cette étude étaient le faible nombre de patients et le fait que les IRM utilisées étaient des scanners diagnostiques optimisés pour l'imagerie hépatique plutôt que pour les cancers gastriques. Un problème identifié était la mauvaise corrélation anatomique de l'IRM avec le scanner de planification en raison de différences de remplissage de l'estomac. Notre étude s'appuiera sur ces travaux pour optimiser les séquences IRM afin d'améliorer la clarté de l'imagerie et pour identifier et standardiser la préparation pré-examen optimale.

Il est possible d'acquérir une gamme de séquences IRM, chacune fournissant des informations différentes. De plus, des agents de contraste peuvent être utilisés pendant l'acquisition d'images pour améliorer la visualisation de la cible d'intérêt. Le choix de l'agent de contraste et des séquences dépend du fait que l'objectif est d'évaluer la taille/la localisation de la tumeur ou d'évaluer un aspect fonctionnel de la tumeur permettant potentiellement d'agir comme un biomarqueur d'imagerie prédictif ou pronostique. Cette étude vise à optimiser le choix des séquences IRM pour la délimitation du volume cible dans diverses régions anatomiques et à évaluer l'impact potentiel de l'imagerie par IRM sur la planification de la radiothérapie dans des régions anatomiques où elle n'est pas actuellement une pratique courante. Au Royaume-Uni, une étude similaire est en cours qui vise à optimiser les séquences IRM pour une utilisation sur les machines accélérateur linéaire-IRM (MR-Linac). Notre étude suivra des principes similaires afin d'optimiser les séquences IRM pour la planification de la radiothérapie à partir de scanners IRM autonomes. Les investigateurs postulent que nos résultats seront plus généralisables par rapport à l'étude MR-Linac en recrutement, car la grande majorité des centres d'oncologie britanniques n'ont pas accès aux machines MR-Linac.

Le potentiel d'un flux de travail adaptatif par IRM La radiothérapie radicale (à visée curative) ou néoadjuvante est souvent administrée sous forme de multiples fractions de traitement sur plusieurs semaines. La norme actuelle de soins est de générer un plan de radiothérapie basé sur un scanner de planification pré-traitement avec des conseils provenant d'investigations diagnostiques supplémentaires selon le site tumoral. À moins qu'un problème ne soit détecté pendant le traitement, par ex. détecté par le processus de vérification de mise en place par scanner conique (CBCT) pendant le traitement, le patient terminerait l'ensemble de son traitement conformément au plan de radiothérapie basé sur le scanner de planification pré-traitement. Cela ne tient pas compte des changements de position, de taille ou de forme de la tumeur qui se produisent tout au long du traitement de radiothérapie. Les cliniciens ajoutent donc des marges autour du volume cible pour tenir compte de ces incertitudes potentielles, conduisant à des volumes cibles plus grands et à une dose accrue aux structures normales environnantes, ce qui peut entraîner une toxicité accrue. Une solution potentielle à ce problème pourrait être de ré-imager et de re-planifier pendant le traitement, appelée « radiothérapie adaptative ». L'IRM est déjà utilisée pour le flux de travail de radiothérapie adaptée, en particulier lorsqu'un MR-Linac est disponible. Cette étude explorera si une IRM diagnostique peut être utilisée pour l'adaptation du plan de radiothérapie. Il est à noter que des stratégies similaires ont été évaluées en utilisant le CBCT avec une approche de « plan du jour » dans le cancer de la vessie et il y a également des travaux en cours évaluant le bénéfice de l'adaptation de la radiothérapie basée sur une TEP à mi-traitement dans l'étude PEARL pour les cancers de l'oropharynx.

Exploration des biomarqueurs d'imagerie L'IRM peut également être utilisée pour déterminer des informations quantitatives sur les processus biologiques fonctionnels, via l'utilisation de biomarqueurs d'imagerie quantitatifs. Ceux-ci sont définis comme « une caractéristique objective dérivée d'une image in vivo mesurée sur une échelle de rapport ou d'intervalle comme indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes, ou d'une réponse à une intervention thérapeutique ». Les protocoles actuels incluent des séquences qui peuvent être utilisées pour estimer les caractéristiques fonctionnelles d'une tumeur et des tissus environnants qui pourraient servir de biomarqueur pour prédire la réponse au traitement ou la probabilité qu'un patient développe une toxicité due au traitement. Cependant, il y a une validation limitée de ces biomarqueurs en contexte clinique, en particulier un manque de données évaluant la répétabilité et la reproductibilité.

Justification et risques/bénéfices L'IRM est une technique d'imagerie non invasive qui ne repose pas sur l'exposition aux rayonnements ionisants. Elle fournit des images plus nettes des tissus mous et des plans tissulaires, permettant une délimitation plus précise du volume cible. Une délimitation plus précise peut permettre aux cliniciens d'utiliser des marges plus petites et ainsi d'épargner les tissus normaux environnants des dommages induits par la radiothérapie, réduisant ainsi la toxicité.

Il s'agit d'une étude prospective non interventionnelle et donc les investigateurs n'anticipent aucun événement indésirable grave directement lié aux protocoles de scan. Un dépistage de sécurité IRM standard sera effectué pour minimiser le risque d'événements indésirables graves tels que ceux causés par laisser des personnes non sûres pour l'IRM (comme indiqué dans les critères d'exclusion) s'approcher du champ magnétique (par ex., dysfonctionnement d'un stimulateur cardiaque). Cette étude examinera les séquences avec contraste utilisant des agents de contraste à base de gadolinium IV autorisés. Ceux-ci sont largement utilisés en pratique clinique et sont généralement bien tolérés mais peuvent présenter un risque de réaction allergique grave chez 0,004 % à 0,7 % des patients et s'ils sont administrés à des patients ayant une fonction rénale altérée, il y a un risque de fibrose systémique néphrogénique. De tels agents de contraste seront administrés aux patients conformément à la politique de l'université concernant les agents de contraste et toujours sous la supervision d'un clinicien.

La préparation des participants avant l'examen peut être réalisée par l'administration d'agents de contraste/remplissage oraux. Ceux-ci peuvent être utilisés pour améliorer la visibilité de la paroi de l'estomac et fournir une distension de l'organe si nécessaire. Le plus souvent, de l'eau a été administrée mais d'autres agents de contraste de qualité alimentaire, non médicamenteux, ont été explorés, notamment des jus de fruits par ex., ananas et myrtille, ou des boissons à base de lait. Avant l'administration, tous les participants subiront un contrôle d'allergie. La sélection de l'agent de contraste oral optimal pour l'IRM afin d'aider à la planification de la radiothérapie dépendra de facteurs tels que la localisation de la maladie, l'objectif pour lequel les séquences IRM doivent être obtenues et, important, la préférence du patient. Il y a actuellement peu de données publiées concernant le choix optimal de l'agent de contraste oral en termes de qualité d'imagerie et également de l'expérience du patient lors de la prise d'agents de contraste oraux pour les scanners IRM.

Pour les patients participant à cette étude, leur planification de radiothérapie sera conforme aux normes de soins et leur inclusion dans l'étude n'aura aucun effet sur leur parcours de radiothérapie.

Hypothèses

1. Optimisation des protocoles IRM Les protocoles IRM, y compris la préparation pré-examen des participants, peuvent être optimisés pour soutenir la planification de la radiothérapie et appliqués à de nouveaux sites tumoraux et à des sites tumoraux où la planification par IRM est déjà une norme de soins.
2. Évaluer l'effet de l'intégration IRM-scanner dans le parcours de radiothérapie L'intégration de l'IRM avec les scanners de planification améliorera la visualisation et la précision de la délimitation des volumes cibles et des organes à risque (OAR) et la planification ultérieure du traitement de radiothérapie, permettant ainsi une délivrance de traitement plus précise et réduisant la toxicité induite par la radiothérapie.
3. Radiothérapie adaptée par IRM La radiothérapie adaptée par IRM est réalisable sur plusieurs sites cibles et améliorera les résultats cliniques en permettant une délivrance de dose plus précise, en réduisant l'exposition aux rayonnements des tissus normaux, et par conséquent en abaissant la toxicité liée au traitement.
4. Biomarqueurs d'imagerie Les investigateurs émettent l'hypothèse que les séquences IRM actuelles et nouvelles sont des biomarqueurs d'imagerie réalisables, prédictifs et pronostiques qui peuvent être développés et testés en contexte clinique. L'IRM quantitative a le potentiel d'évaluer la réponse au traitement, d'éclairer la prise de décision clinique et de soutenir les patients dans des choix plus éclairés concernant leurs soins.

Objectifs de l'étude :

1. Optimisation des protocoles IRM Avoir des protocoles IRM prêts pour un usage clinique. Cela impliquera d'optimiser les séquences IRM pour la planification de la radiothérapie, y compris l'optimisation de la préparation pré-examen et de l'expérience du patient. Les travaux initiaux se concentreront sur 3 sites tumoraux

   1. Œsophago-gastrique
   2. Pancréas
   3. Cerveau

   Après achèvement de ces sous-sites, les sites anatomiques supplémentaires proposés incluent :

   • Tête et cou
   • Thorax - paroi thoracique et sein
   • Thorax - poumon
   • Abdomen
   • Bassin - homme
   • Bassin - femme
2. Évaluer l'effet de l'intégration IRM-scanner sur la qualité de la radiothérapie Déterminer si l'ajout des informations acquises par l'IRM, en plus du scanner actuel, fournira une visualisation supérieure de l'anatomie et de l'étendue de la tumeur, améliorant la précision de la radiothérapie. La faisabilité et le bénéfice clinique de l'ajout de l'IRM seront déterminés en comparant la délimitation résultante et la distribution de dose ultérieure avec celle utilisant uniquement le scanner.

Objectifs secondaires :

1. Radiothérapie adaptée par IRM Déterminer si des scanners IRM répétés effectués pendant un traitement de radiothérapie peuvent fournir des informations supplémentaires par rapport au scanner seul, qui éclaireront des changements dans le plan de radiothérapie menant à de meilleurs résultats pour le patient. Les plans de radiothérapie au début et pendant le traitement, utilisant uniquement le scanner par rapport au scanner plus l'IRM, seront comparés. L'effet sur la distribution de dose et l'impact de cela sur le contrôle tumoral et la toxicité seront évalués.
2. Biomarqueurs d'imagerie Identifier et développer des séquences IRM structurelles et fonctionnelles pour une utilisation comme biomarqueurs d'imagerie dans des sites tumoraux sélectionnés. Ces biomarqueurs pourraient être utilisés pour prédire quels patients pourraient bénéficier de la radiothérapie et/ou évaluer la réponse à la radiothérapie pendant et après le traitement.

Conception de l'étude L'étude consistera en trois axes parallèles. Ces axes forment la méthodologie sous-jacente pour des sous-études individuelles qui examineront différents sites tumoraux.

Axe 1 - Optimiser les protocoles IRM et évaluer l'effet de l'intégration IRM-scanner dans le parcours de radiothérapie

Cet axe progressera en 4 étapes :

1. Optimisation des protocoles IRM : Études d'imagerie initiales sur tissu normal avec volontaires sains Jusqu'à 15 volontaires sains seront scannés pour déterminer les meilleures séquences et paramètres IRM pour obtenir des images optimales de l'organe d'intérêt. La préparation tissulaire pré-examen (par ex. volumes et matériau de remplissage de l'estomac) pour l'IRM abdominale sera également examinée et optimisée. Les images seront évaluées qualitativement pour des améliorations de la qualité d'image, telles que le rapport signal/bruit et le contraste. Des compromis, tels qu'un temps d'examen accru, seront également pris en compte pour évaluer la faisabilité en contexte clinique. Cette étape sera considérée comme terminée une fois que les critères de réussite ci-dessous seront atteints.

2. Optimisation des protocoles IRM : Études d'imagerie sur tissu tumoral/normal avec volontaires patients Jusqu'à 20 patients par site tumoral seront scannés parallèlement à leur parcours de traitement standard pour déterminer les meilleures séquences et paramètres IRM pour obtenir les images de la plus haute qualité de la tumeur et des organes proches d'intérêt. La préparation tissulaire pré-examen (par ex. volumes et matériau de remplissage de l'estomac) pour l'IRM abdominale sera également examinée et optimisée. L'objectif serait d'optimiser les images pour une meilleure acceptation par les évaluateurs experts et de tester la faisabilité de l'IRM pour la planification de la radiothérapie chez les patients. Cette étape sera considérée comme terminée une fois que les critères de réussite sont atteints.

   Critères de réussite prédéfinis pour chaque organe/site tumoral pour - Axe 1 étape a Études sur volontaires sains et étape b Études sur volontaires patients :

   1. - Acceptabilité du participant Les réponses au questionnaire des participants seront examinées pour assurer l'acceptabilité. Celle-ci est définie comme un score moyen de 4 ou plus sur une échelle de Likert en 5 points pour les questions Q1 et Q2 de la section IRM comme indiqué dans le Questionnaire du participant.

   2. - L'opinion de deux physiciens IRM que les séquences sont suffisamment optimisées pour répondre aux exigences de la planification de la radiothérapie.

      L'évaluation des séquences peut inclure l'examen de paramètres de séquence spécifiques (suivant les directives internationales sur l'IRM en radiothérapie) et la caractérisation de la distorsion géométrique. Les caractéristiques IRM seront enregistrées et le Questionnaire de l'équipe de physiciens sera complété.

   3. - Analyse des caractéristiques de gradation visuelle avec une note de 4 ou plus et jugée acceptable à des fins cliniques Les séquences optimisées seront ensuite examinées par au moins 3 cliniciens experts indépendants afin de réaliser une analyse de gradation des caractéristiques visuelles et déterminer si les images sont cliniquement acceptables.

3. Évaluer l'effet de l'intégration IRM-scanner dans le parcours de radiothérapie : Définition de la tumeur/Délimitation du volume cible Pour évaluer l'effet de l'intégration IRM-scanner dans le parcours de radiothérapie, les scanners IRM acquis seront utilisés avec le scanner de planification du patient pour déterminer les bénéfices de l'IRM dans la délimitation tumorale. Cette section de l'étude évaluera la délimitation du volume cible avec et sans IRM pour déterminer le bénéfice clinique d'avoir des images IRM disponibles et fusionnées avec le scanner de planification au moment de la délimitation du volume cible de radiothérapie en évaluant les changements de dosimétrie et de volumes cibles lorsque la radiothérapie est planifiée avec vs sans IRM. Des indices de conformité seront calculés pour déterminer le niveau d'accord entre les plans appariés. Les effets de l'inclusion de l'IRM sur la note de confiance du clinicien délimitant les volumes cibles seront également évalués conformément au Questionnaire du clinicien délimitant.

   Un échantillon minimum de 10 patients avec des scanners IRM sera acquis pour ces études comparatives.

4. Développement du parcours Les patients nécessitant une IRM pour la radiothérapie ont des exigences particulières et ce travail vise à rendre l'IRM pour la radiothérapie aussi inclusive que possible. Par exemple, les patients peuvent ne pas tolérer de longs scanners IRM et peuvent ne pas tolérer des apnées parfois nécessaires. Ils peuvent également avoir besoin d'être immobilisés d'une certaine manière pour s'assurer qu'ils sont imagés dans la même configuration que celle utilisée pour leurs traitements de radiothérapie. Des enquêtes qualitatives seront réalisées pour évaluer l'acceptation par les patients d'avoir une IRM dans le cadre du parcours de planification du traitement de radiothérapie conformément au Questionnaire du participant dans l'annexe 6. Les parcours patients seront ensuite développés et intégrés dans le flux de travail clinique standard pour les sites tumoraux où il a été démontré qu'avoir l'IRM disponible au moment de la planification de la radiothérapie est bénéfique.

Axe 2 - Radiothérapie adaptée par IRM Des sous-études seront développées dans des sites tumoraux spécifiques pour évaluer l'utilité de l'IRM pendant un traitement de radiothérapie (par ex. à mi-parcours) pour évaluer la réponse au traitement et permettre à la radiothérapie d'être adaptée pour une re-planification afin de se concentrer sur la tumeur résiduelle. Le nouveau plan sera comparé au plan de radiothérapie original pour déterminer les changements dans le volume cible, la dosimétrie et la dose aux structures normales environnantes. Les changements dans la toxicité prédite seront déterminés en utilisant des modèles de complication des tissus normaux. S'il s'avère offrir un bénéfice potentiel en termes de réduction prédite de la toxicité, alors ce travail servirait de pilote pour guider le protocole d'un futur essai clinique pour l'examiner plus avant. Un échantillon de 10 patients sera acquis pour ces études comparatives.

L'inclusion des patients dans cette étude se fera parallèlement à leur parcours clinique standard. La participation n'affectera pas leur parcours de radiothérapie standard et l'IRM obtenue est purement à des fins de recherche.

Axe 3 - Biomarqueurs d'imagerie Les sous-études évalueront des séquences IRM qui ont le potentiel d'agir comme des biomarqueurs fonctionnels par ex. prédire la réponse au traitement ou la probabilité de développer une toxicité pour des sites tumoraux sélectionnés. Par exemple, en utilisant des séquences IRM pondérées en T2 et DWI, une mesure du flux sanguin peut être calculée et cela est postulé comme prédictif de la réponse à la radiothérapie.

Les séquences avancées à tester peuvent inclure (mais ne sont pas limitées à) :

• Imagerie de diffusion (DWI) incluant l'imagerie à « haute valeur b » pour évaluer la microstructure tissulaire.
• Imagerie de perfusion et imagerie dynamique avec contraste (DCE) pour évaluer la microvascularisation tumorale.
• Spectroscopie par résonance magnétique (MRS) pour évaluer les biomarqueurs chimiques présents dans la (les) tumeur(s).

Ces images/spectres seront ensuite analysés. Lorsque cela est possible, les investigateurs développeront des études pilotes qui compareront avec les résultats post-traitement, tels que la pathologie post-opératoire, pour évaluer l'étendue de la réponse tumorale à la radiothérapie. Cela permettra d'identifier des biomarqueurs fonctionnels prometteurs qui pourront ensuite être étudiés dans de futures études de recherche/essais cliniques.