MRinRT: Studio di Collaborazione tra l'Università di Swansea e SWWCC. (MRinRT)

Gli avanzamenti nella tecnologia radioterapica hanno consentito ai trattamenti di diventare più conformi con gradienti di dose più ripidi, il che significa che i volumi bersaglio sono più piccoli e la dose ai tessuti normali circostanti è ridotta.
Ciò è possibile, in parte, grazie ai miglioramenti nelle immagini utilizzate nella pianificazione della radioterapia e nello sviluppo della radioterapia a intensità modulata.
L'attuale standard di cura per la maggior parte dei siti tumorali prevede che i volumi bersaglio siano delineati su una scansione TC di pianificazione, con informazioni aggiuntive provenienti da immagini diagnostiche come risonanza magnetica (MRI) o PET che possono essere fuse con la scansione TC di pianificazione.
È noto che la risonanza magnetica fornisce immagini più nitide dei tessuti molli e dei piani tissutali, consentendo una consegna più precisa del volume bersaglio.
La fusione della risonanza magnetica con la scansione TC di pianificazione per aiutare la delineazione del volume bersaglio è uno standard di cura per determinati siti tumorali, ad esempio
cervello, ma non in altri come i tumori esofagogastrici.

Ottimizzazione dei protocolli di risonanza magnetica per nuovi siti tumorali Il nostro gruppo ha intrapreso una revisione esplorativa sull'uso della risonanza magnetica per la delineazione del volume bersaglio nella radioterapia per i tumori gastrici e ha riscontrato che, sebbene ci siano prove di un miglioramento della risoluzione di contrasto con la risonanza magnetica rispetto alla TC, l'utilità clinica per la pianificazione della radioterapia deve ancora essere dimostrata.
Il gruppo di ricerca ha anche condotto uno studio pilota che valutava l'aggiunta della risonanza magnetica alle scansioni TC di pianificazione per la radioterapia dei tumori gastrici, che ha dimostrato un potenziale beneficio clinico.
Le limitazioni di questo studio erano il numero ridotto di pazienti e il fatto che le risonanze magnetiche utilizzate fossero scansioni diagnostiche ottimizzate per l'imaging epatico piuttosto che per i tumori gastrici.
Un problema identificato è stata la scarsa correlazione anatomica della risonanza magnetica con la scansione TC di pianificazione a causa delle differenze nel riempimento dello stomaco.
Il nostro studio si baserà su questo lavoro per ottimizzare le sequenze di risonanza magnetica per una migliore chiarezza delle immagini e per identificare e standardizzare la preparazione pre-esame ottimale.

È possibile acquisire una gamma di sequenze di risonanza magnetica, ciascuna delle quali fornisce informazioni diverse.
Inoltre, durante l'acquisizione delle immagini possono essere utilizzati agenti di contrasto per migliorare la visualizzazione del bersaglio di interesse.
La scelta dell'agente di contrasto e delle sequenze dipende dall'obiettivo, ovvero se valutare le dimensioni/la posizione del tumore o valutare un aspetto funzionale del tumore, consentendo il potenziale di agire come biomarcatore di imaging predittivo o prognostico.
Questo studio mira a ottimizzare la scelta delle sequenze di risonanza magnetica per la delineazione del volume bersaglio in varie regioni anatomiche e a valutare il potenziale impatto dell'imaging con risonanza magnetica sulla pianificazione della radioterapia nelle regioni anatomiche dove non è attualmente una pratica di routine.
Nel Regno Unito è in corso uno studio simile che mira a ottimizzare le sequenze di risonanza magnetica per l'uso su macchine acceleratore lineare con risonanza magnetica (MR-Linac).
Il nostro studio seguirà principi simili per ottimizzare le sequenze di risonanza magnetica per la pianificazione della radioterapia da scanner di risonanza magnetica autonomi.
I ricercatori ipotizzano che i nostri risultati saranno più generalizzabili rispetto allo studio MR-Linac in corso di reclutamento, poiché la stragrande maggioranza dei centri oncologici del Regno Unito non ha accesso alle macchine MR-Linac.

Il potenziale di un flusso di lavoro adattivo con risonanza magnetica La radioterapia radicale (a scopo curativo) o neoadiuvante viene spesso somministrata come più frazioni di trattamento distribuite in diverse settimane.
L'attuale standard di cura prevede la generazione di un piano di radioterapia basato su una scansione TC di pianificazione pre-trattamento con la guida di ulteriori indagini diagnostiche a seconda del sito tumorale.
A meno che non venga rilevato un problema durante il trattamento, ad esempio
rilevato dal processo di verifica del setup con tomografia computerizzata a fascio conico (CBCT) durante il trattamento, il paziente completerebbe l'intero ciclo di trattamento secondo il piano di radioterapia basato sulla scansione TC di pianificazione pre-trattamento.
Ciò non tiene conto dei cambiamenti nella posizione, dimensione o forma del tumore che si verificano durante l'intero ciclo di trattamento radioterapico.
I clinici aggiungono quindi margini attorno al volume bersaglio per tenere conto di queste potenziali incertezze, portando a volumi bersaglio più grandi e a una dose aumentata alle strutture normali circostanti, il che può portare a una maggiore tossicità.
Una potenziale soluzione a questo problema potrebbe essere quella di ri-imaging e ri-pianificare durante il ciclo di trattamento, definita 'radioterapia adattativa'.
La risonanza magnetica è già utilizzata per il flusso di lavoro di radioterapia adattata, in particolare quando è disponibile un MR-Linac.
Questo studio esplorerà se una risonanza magnetica diagnostica possa essere utilizzata per l'adattamento del piano di radioterapia.
Da notare, strategie simili sono state valutate utilizzando la CBCT con un approccio 'piano del giorno' nel cancro alla vescica e c'è anche lavoro in corso che valuta il beneficio di adattare la radioterapia basandosi su una scansione PET a metà trattamento nello studio PEARL per i tumori orofaringei.

Esplorazione dei biomarcatori di imaging La risonanza magnetica può anche essere utilizzata per determinare informazioni quantitative sui processi biologici funzionali, attraverso l'uso di biomarcatori di imaging quantitativi.
Questi sono definiti come 'una caratteristica oggettiva derivata da un'immagine in vivo misurata su una scala di rapporto o intervallo come indicatore di processi biologici normali, processi patogeni o una risposta a un intervento terapeutico'.
I protocolli attuali includono sequenze che possono essere utilizzate per stimare le caratteristiche funzionali di un tumore e dei tessuti circostanti che potrebbero agire come biomarcatori per prevedere la risposta al trattamento o la probabilità che un paziente sviluppi tossicità dal trattamento.
Tuttavia, c'è una validazione limitata di questi biomarcatori in contesti clinici, in particolare c'è una mancanza di dati che valutino la ripetibilità e la riproducibilità.

Razionale e rischi/benefici La risonanza magnetica è una tecnica di imaging non invasiva che non si basa sull'esposizione a radiazioni ionizzanti.
Fornisce immagini più nitide dei tessuti molli e dei piani tissutali, consentendo una delineazione più precisa del volume bersaglio.
Una delineazione più precisa può consentire ai clinici di utilizzare margini più piccoli e quindi di risparmiare i tessuti normali circostanti dai danni indotti dalla radioterapia, riducendo così la tossicità.

Questo è uno studio prospettico non interventistico e quindi i ricercatori non prevedono eventi avversi gravi direttamente correlati ai protocolli di scansione.
Verrà condotto uno screening di sicurezza standard per la risonanza magnetica per minimizzare il rischio di eventi avversi gravi come quelli causati dal permettere a individui non sicuri per la risonanza magnetica (come delineato nei criteri di esclusione) di avvicinarsi al campo magnetico (ad esempio, malfunzionamento del pacemaker cardiaco).
Questo studio indagherà sequenze con contrasto utilizzando agenti di contrasto a base di gadolinio per via endovenosa autorizzati.
Questi sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica e generalmente ben tollerati, ma possono presentare un rischio di reazione allergica grave nello 0,004%-0,7%
dei pazienti e se somministrati a pazienti con funzionalità renale compromessa c'è un rischio di fibrosi sistemica nefrogenica.
Tali agenti di contrasto verranno somministrati ai pazienti in linea con la politica degli agenti di contrasto dell'università e sempre sotto la supervisione di un clinico.

La preparazione del partecipante pre-esame può essere ottenuta attraverso la somministrazione di agenti di contrasto/riempimento orali.
Questi possono essere utilizzati per migliorare la visibilità del rivestimento dello stomaco e fornire distensione d'organo dove appropriato.
Più comunemente, è stata somministrata acqua, ma sono stati esplorati altri agenti di contrasto di grado alimentare, non medicinali, in particolare succhi di frutta, ad esempio ananas e mirtillo, o bevande a base di latte.
Prima della somministrazione, tutti i partecipanti saranno sottoposti a un controllo delle allergie.
La selezione dell'agente di contrasto orale ottimale per la risonanza magnetica per aiutare la pianificazione della radioterapia dipenderà da fattori come la localizzazione della malattia, lo scopo per cui si devono ottenere le sequenze di risonanza magnetica e, importante, la preferenza del paziente.
Attualmente ci sono dati pubblicati limitati riguardo a quale sia la scelta ottimale dell'agente di contrasto orale rispetto alla qualità dell'imaging e anche all'esperienza del paziente nell'assunzione di agenti di contrasto orali per le scansioni di risonanza magnetica.

Per i pazienti che partecipano a questo studio, la loro pianificazione radioterapica sarà come da standard di cura e la loro inclusione nello studio non avrà alcun effetto sul loro percorso radioterapico.

Ipotesi

1. Ottimizzazione dei protocolli di risonanza magnetica I protocolli di risonanza magnetica, inclusa la preparazione pre-esame del partecipante, possono essere ottimizzati per supportare la pianificazione della radioterapia e applicati a nuovi siti tumorali e a siti tumorali dove la pianificazione con risonanza magnetica è già uno standard di cura.
2. Valutare l'effetto dell'integrazione risonanza magnetica-TC nel percorso radioterapico L'integrazione della risonanza magnetica con le scansioni TC di pianificazione migliorerà la visualizzazione e l'accuratezza della delineazione dei volumi bersaglio e degli organi a rischio (OAR) e la successiva pianificazione del trattamento radioterapico, consentendo così una consegna del trattamento più precisa e riducendo la tossicità indotta dalla radioterapia.
3. Radioterapia adattata con risonanza magnetica La radioterapia adattata con risonanza magnetica è fattibile in più siti bersaglio e migliorerà i risultati clinici consentendo una consegna della dose più accurata, riducendo l'esposizione alle radiazioni dei tessuti normali e di conseguenza abbassando la tossicità correlata al trattamento.
4. Biomarcatori di imaging I ricercatori ipotizzano che le sequenze di risonanza magnetica attuali e nuove siano biomarcatori di imaging fattibili, predittivi e prognostici che possono essere sviluppati e testati in contesto clinico.
   La risonanza magnetica quantitativa ha il potenziale di valutare la risposta al trattamento, informare il processo decisionale clinico e supportare i pazienti nel fare scelte più informate riguardo alla loro cura.

Obiettivi dello studio:

1. Ottimizzazione dei protocolli di risonanza magnetica Avere protocolli di risonanza magnetica pronti per l'uso clinico nella pratica clinica.
   Ciò comporterà l'ottimizzazione delle sequenze di risonanza magnetica per la pianificazione della radioterapia, inclusa l'ottimizzazione della preparazione pre-esame e dell'esperienza del paziente.
   Il lavoro iniziale si concentrerà su 3 siti tumorali

   1. Esofago-gastrico
   2. Pancreas
   3. Cervello

   Al completamento di questi sottositi, i siti anatomici ulteriori proposti includono:

   • Testa e collo
   • Torace - parete toracica e seno
   • Torace - polmone
   • Addome
   • Pelvi - maschile
   • Pelvi - femminile
2. Valutare l'effetto dell'integrazione risonanza magnetica-TC sulla qualità della radioterapia Determinare se l'aggiunta delle informazioni acquisite dalla risonanza magnetica, oltre alla TC attuale, fornirà una visualizzazione superiore dell'anatomia e dell'estensione del tumore, migliorando l'accuratezza della radioterapia.
   La fattibilità e il beneficio clinico dell'aggiunta della risonanza magnetica saranno determinati confrontando la delineazione risultante e la successiva distribuzione della dose con quella utilizzando solo la TC.

Obiettivi secondari:

1. Radioterapia adattata con risonanza magnetica Determinare se scansioni di risonanza magnetica ripetute intraprese durante un ciclo di radioterapia possono fornire informazioni aggiuntive rispetto alla sola TC, che informeranno cambiamenti nel piano di radioterapia che portano a risultati migliori per il paziente.
   Verranno confrontati i piani di radioterapia all'inizio e durante il trattamento, utilizzando solo TC rispetto a TC più scansioni di risonanza magnetica.
   Verrà valutato l'effetto sulla distribuzione della dose e l'impatto di ciò sul controllo del tumore e sulla tossicità.
2. Biomarcatori di imaging Identificare e sviluppare sequenze di risonanza magnetica strutturali e funzionali per l'uso come biomarcatori di imaging in siti tumorali selezionati.
   Questi biomarcatori potrebbero essere utilizzati per prevedere quali pazienti possono beneficiare della radioterapia e/o valutare la risposta alla radioterapia durante e dopo il trattamento.

Design dello studio Lo studio consisterà di tre filoni paralleli.
Questi filoni formano la metodologia sottostante per singoli sotto-studi che indagheranno diversi siti tumorali.

Filo 1 - Ottimizzazione dei protocolli di risonanza magnetica e valutazione dell'effetto dell'integrazione risonanza magnetica-TC nel percorso radioterapico

Questo filo progredirà in 4 fasi:

1. Ottimizzazione dei protocolli di risonanza magnetica: Studi di imaging iniziali su tessuto normale di volontari sani Fino a 15 volontari sani saranno sottoposti a scansione per determinare le migliori sequenze e parametri di risonanza magnetica per ottenere immagini ottimali dell'organo di interesse.
   La preparazione tissutale pre-esame (ad esempio
   volumi e materiale di riempimento dello stomaco) per la risonanza magnetica addominale sarà anche esaminata e ottimizzata.
   Le immagini saranno valutate qualitativamente per miglioramenti nella qualità dell'immagine, come SNR e contrasto.
   Saranno considerati anche compromessi, come l'aumento del tempo di esame, per valutare la fattibilità in un contesto clinico.
   Questa fase sarà considerata completata una volta raggiunti i criteri di successo di seguito.

2. Ottimizzazione dei protocolli di risonanza magnetica: Studi di imaging su tessuto tumorale/normale di volontari pazienti Fino a 20 pazienti per sito tumorale saranno sottoposti a scansione insieme al loro percorso di trattamento standard per determinare le migliori sequenze e parametri di risonanza magnetica per ottenere immagini della massima qualità del tumore e degli organi vicini di interesse.
   La preparazione tissutale pre-esame (ad esempio
   volumi e materiale di riempimento dello stomaco) per la risonanza magnetica addominale sarà anche esaminata e ottimizzata.
   L'obiettivo sarebbe quello di ottimizzare le immagini per un'accettazione migliorata da parte di valutatori esperti e testare la fattibilità della risonanza magnetica per la pianificazione della radioterapia nei pazienti.
   Questa fase sarà considerata completata una volta raggiunti i criteri di successo.

   Criteri di successo predefiniti per ogni organo/sito tumorale per - Filo 1 fase a Studi su Volontari Sani e fase b Studi su Volontari Pazienti:

   1. - Accettabilità del partecipante Le risposte al questionario del partecipante saranno riviste per garantire l'accettabilità.
      Questo è definito come un punteggio medio di 4 o superiore su una scala Likert a 5 punti per la sezione MRI Q1 e Q2 come mostrato nel Questionario del Partecipante.

   2. - Opinione di due fisici di risonanza magnetica che le sequenze siano adeguatamente ottimizzate per soddisfare i requisiti per la pianificazione della radioterapia.

      La valutazione delle sequenze può includere la revisione di parametri di sequenza specifici (seguendo le linee guida internazionali sulla risonanza magnetica in radioterapia) e la caratterizzazione della distorsione geometrica.
      Le caratteristiche della risonanza magnetica saranno registrate e il Questionario del Team di Fisici sarà completato.

   3. - Analisi delle caratteristiche di gradazione visiva con valutazione 4 o superiore e ritenuta accettabile per scopi clinici Le sequenze ottimizzate saranno quindi riviste da almeno 3 clinici esperti indipendenti per intraprendere l'analisi di gradazione delle caratteristiche visive e determinare se le immagini siano clinicamente accettabili.

3. Valutazione dell'effetto dell'integrazione risonanza magnetica-TC nel percorso radioterapico: Definizione del tumore/Delineazione del Volume Bersaglio Per valutare l'effetto dell'integrazione risonanza magnetica-TC nel percorso radioterapico, le scansioni di risonanza magnetica acquisite saranno utilizzate insieme alla scansione TC di pianificazione del paziente per determinare i benefici della risonanza magnetica nella delineazione del tumore.
   Questa sezione dello studio valuterà la delineazione del volume bersaglio con e senza risonanza magnetica per determinare il beneficio clinico di avere immagini di risonanza magnetica disponibili e fuse alla scansione TC di pianificazione al momento della delineazione del volume bersaglio di radioterapia valutando i cambiamenti nella dosimetria e nei volumi bersaglio quando la radioterapia è pianificata con vs senza risonanza magnetica.
   Saranno calcolati indici di conformità per determinare il livello di accordo tra i piani accoppiati.
   Sarà anche valutato l'effetto dell'inclusione della risonanza magnetica sul rating di confidenza del clinico che delinea i volumi bersaglio come per il Questionario del Clinico che Delinea.

   Una dimensione campionaria minima di 10 pazienti con scansioni di risonanza magnetica sarà acquisita per questi studi di confronto.

4. Sviluppo del percorso I pazienti che necessitano di risonanza magnetica per la radioterapia hanno requisiti particolari e questo lavoro mira a rendere la risonanza magnetica per la radioterapia il più inclusiva possibile.
   Ad esempio, i pazienti potrebbero non essere in grado di tollerare lunghe scansioni di risonanza magnetica e potrebbero non essere in grado di tollerare le apnee che a volte sono necessarie.
   Potrebbero anche aver bisogno di essere immobilizzati in qualche modo per garantire che vengano sottoposti a imaging nella stessa configurazione in cui saranno sottoposti a imaging per i loro trattamenti radioterapici.
   Saranno intrapresi sondaggi qualitativi per valutare l'accettazione da parte del paziente di avere una risonanza magnetica come parte del percorso di pianificazione del trattamento radioterapico come per il Questionario del Partecipante nell'Appendice 6. I percorsi dei pazienti saranno poi sviluppati e integrati nel flusso di lavoro clinico standard per i siti tumorali dove è stato dimostrato che avere la risonanza magnetica disponibile al momento della pianificazione della radioterapia è benefico.

Filo 2 - Radioterapia adattata con risonanza magnetica Sotto-studi saranno sviluppati in siti tumorali specifici per valutare l'utilità della risonanza magnetica durante un ciclo di radioterapia (ad esempio a metà percorso) per valutare la risposta al trattamento e consentire alla radioterapia di essere adattata per ri-pianificare per concentrarsi sul tumore residuo.
Il nuovo piano sarà confrontato con il piano di radioterapia originale per determinare i cambiamenti nel volume bersaglio, nella dosimetria e nella dose alle strutture normali circostanti.
I cambiamenti nella tossicità prevista saranno determinati utilizzando modelli di complicazione del tessuto normale.
Se si scopre che fornisce un potenziale beneficio in termini di riduzione prevista della tossicità, allora questo lavoro agirebbe come pilota per guidare il protocollo di un futuro studio clinico per esaminare ulteriormente questo aspetto.
Una dimensione campionaria di 10 pazienti sarà acquisita per questi studi di confronto.

L'inclusione dei pazienti in questo studio sarà insieme al loro percorso clinico standard.
La partecipazione non influenzerà il loro percorso radioterapico standard e la risonanza magnetica ottenuta è puramente per scopi di ricerca.

Filo 3 - Biomarcatori di imaging I sotto-studi valuteranno sequenze di risonanza magnetica che hanno il potenziale di agire come biomarcatori funzionali, ad esempio
prevedere la risposta al trattamento o la probabilità di sviluppare tossicità per siti tumorali selezionati.
Ad esempio, utilizzando sequenze di risonanza magnetica pesate in T2 e DWI può essere calcolata una misura del flusso sanguigno e si ipotizza che questo sia predittivo della risposta alla radioterapia.

Le sequenze avanzate da testare possono includere (ma non limitarsi a):

• Imaging pesato in diffusione (DWI) incluso imaging "ad alto valore b" per valutare la microstruttura tissutale.
• Imaging pesato in perfusione e imaging dinamico con contrasto (DCE) per valutare la microvascolarizzazione del tumore.
• Spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) per valutare i biomarcatori chimici presenti nel/i tumore/i.

Queste immagini/spettri saranno poi analizzate.
Dove fattibile, i ricercatori svilupperanno studi pilota che confronteranno con i risultati post-trattamento, come la patologia post-operatoria, per valutare l'estensione della risposta del tumore alla radioterapia.
Ciò consentirà l'identificazione di biomarcatori funzionali promettenti che potranno poi essere studiati in futuri studi di ricerca/studi clinici.