MRinRT: Исследование совместной работы Университета Суонси и SWWCC. (MRinRT)

Достижения в области радиотерапевтических технологий позволили сделать лечение более конформным с более крутыми градиентами дозы, что означает уменьшение целевых объемов и снижение дозы на окружающие здоровые ткани. Это стало возможным, в частности, благодаря улучшениям в визуализации, используемой при планировании лучевой терапии, и развитию лучевой терапии с модулированной интенсивностью. Текущим стандартом лечения для большинства локализаций опухолей является контурирование целевых объемов на планировочной КТ, с дополнительной информацией от диагностической визуализации, такой как МРТ или ПЭТ, которые могут быть совмещены с планировочной КТ. Известно, что МРТ дает более четкие изображения мягких тканей и тканевых плоскостей, что позволяет более точно определять целевые объемы. Совмещение МРТ с планировочной КТ для помощи в контурировании целевых объемов является стандартом лечения для определенных локализаций опухолей, например, головного мозга, но не для других, таких как рак пищевода и желудка.

Оптимизация протоколов МРТ для новых локализаций опухолей Наша группа провела обзорный анализ использования МРТ для контурирования целевых объемов при лучевой терапии рака желудка и обнаружила, что хотя есть доказательства улучшенного контрастного разрешения МРТ по сравнению с КТ, клиническая полезность для планирования лучевой терапии еще не продемонстрирована. Исследовательская группа также провела пилотное исследование, оценивающее добавление МРТ к планировочным КТ для планирования лучевой терапии рака желудка, которое показало потенциал клинической пользы. Ограничениями этого исследования были небольшое количество пациентов и то, что использованные МРТ были диагностическими сканами, оптимизированными для визуализации печени, а не рака желудка. Выявленной проблемой была плохая анатомическая корреляция МРТ с планировочной КТ из-за различий в наполнении желудка. Наше исследование будет развивать эту работу для оптимизации последовательностей МРТ для улучшения четкости изображений, а также для выявления и стандартизации оптимальной подготовки к обследованию.

Возможно получение ряда последовательностей МРТ, каждая из которых дает разную информацию. Кроме того, во время получения изображений могут использоваться контрастные агенты для улучшения визуализации интересующей цели. Выбор контрастного агента и последовательностей зависит от того, направлена ли цель на оценку размера/локализации опухоли или на оценку функционального аспекта опухоли, что позволяет потенциально выступать в качестве прогностического или прогнозного визуализационного биомаркера. Это исследование направлено на оптимизацию выбора последовательностей МРТ для контурирования целевых объемов в различных анатомических областях и на оценку потенциального влияния МРТ-визуализации на планирование лучевой терапии в анатомических областях, где это в настоящее время не является рутинной практикой. В Великобритании проводится аналогичное исследование, направленное на оптимизацию последовательностей МРТ для использования на аппаратах МРТ-линейный ускоритель (MR-Linac). Наше исследование будет следовать аналогичным принципам для оптимизации последовательностей МРТ для планирования лучевой терапии с автономных МРТ-сканеров. Исследователи предполагают, что наши результаты будут более обобщаемыми по сравнению с набирающим участников исследованием MR-Linac, поскольку подавляющее большинство онкологических центров Великобритании не имеет доступа к аппаратам MR-Linac.

Потенциал для адаптивного рабочего процесса на основе МРТ Радикальная (с лечебной целью) или неоадъювантная лучевая терапия часто проводится в виде нескольких фракций лечения, распределенных на несколько недель. Текущим стандартом лечения является создание плана лучевой терапии на основе предлечебной планировочной КТ с учетом дополнительных диагностических исследований в зависимости от локализации опухоли. Если во время лечения не выявляется проблема, например, обнаруженная в процессе верификации установки с помощью конусно-лучевой КТ (КЛКТ) во время лечения, пациент завершит весь курс лечения в соответствии с планом лучевой терапии, основанным на предлечебной планировочной КТ. Это не учитывает изменения положения, размера или формы опухоли, происходящие в течение всего курса лучевой терапии. Поэтому клиницисты добавляют поля вокруг целевого объема, чтобы учесть эти потенциальные неопределенности, что приводит к увеличению целевых объемов и повышению дозы на окружающие здоровые структуры, что может привести к усилению токсичности. Потенциальным решением этой проблемы может быть повторная визуализация и перепланирование в ходе лечения, называемое 'адаптивной лучевой терапией'. МРТ уже используется для адаптивного рабочего процесса лучевой терапии, особенно когда доступен MR-Linac. Это исследование изучит, может ли диагностическая МРТ использоваться для адаптации плана ЛТ. Стоит отметить, что аналогичные стратегии оценивались с использованием КЛКТ с подходом 'плана на день' при раке мочевого пузыря, а также ведутся работы по оценке пользы адаптации ЛТ на основе ПЭТ-сканирования в середине лечения в исследовании PEARL для рака ротоглотки.

Исследование визуализационных биомаркеров МРТ также может использоваться для определения количественной информации о функциональных биологических процессах с помощью количественных визуализационных биомаркеров. Они определяются как 'объективная характеристика, полученная из изображения in vivo, измеренная по шкале отношений или интервалов, как показатель нормальных биологических процессов, патогенных процессов или ответа на терапевтическое вмешательство'. Современные протоколы включают последовательности, которые могут использоваться для оценки функциональных характеристик опухоли и окружающих тканей, которые могут выступать в качестве биомаркера для прогнозирования ответа на лечение или вероятности развития токсичности у пациента от лечения. Однако существует ограниченная валидация этих биомаркеров в клинических условиях, в частности, недостаточно данных, оценивающих повторяемость и воспроизводимость.

Обоснование и риски/польза МРТ — это неинвазивный метод визуализации, который не связан с воздействием ионизирующего излучения. Он дает более четкие изображения мягких тканей и тканевых плоскостей, позволяя более точно определять целевые объемы. Более точное контурирование может позволить клиницистам использовать меньшие поля и, таким образом, щадить окружающие здоровые ткани от повреждений, вызванных лучевой терапией, тем самым снижая токсичность.

Это неинтервенционное проспективное исследование, поэтому исследователи не ожидают каких-либо серьезных нежелательных явлений, непосредственно связанных с протоколами сканирования. Будет проводиться стандартный скрининг безопасности МРТ для минимизации риска серьезных нежелательных явлений, таких как те, что вызваны допуском лиц, небезопасных для МРТ (как указано в критериях исключения), к магнитному полю (например, неисправность кардиостимулятора). Это исследование будет изучать контраст-усиленные последовательности с использованием лицензированных внутривенных гадолиний-содержащих контрастных агентов. Они широко используются в клинической практике и обычно хорошо переносятся, но могут представлять риск тяжелой аллергической реакции у 0,004%-0,7% пациентов, а при введении пациентам с нарушенной функцией почек существует риск нефрогенного системного фиброза. Такие контрастные агенты будут вводиться пациентам в соответствии с политикой университета по контрастным агентам и всегда под наблюдением клинициста.

Подготовка участника к обследованию может достигаться путем введения перорального контраста/наполнителей. Они могут использоваться для улучшения видимости слизистой оболочки желудка и обеспечения растяжения органа, где это уместно. Чаще всего использовалась вода, но также изучались другие пищевые, нелекарственные контрастные агенты, наиболее заметно фруктовые соки, например, ананасовый и черничный, или молочные напитки. Перед введением все участники пройдут проверку на аллергию. Выбор оптимального перорального контрастного агента для МРТ для помощи в планировании лучевой терапии будет зависеть от таких факторов, как локализация заболевания, цель получения МРТ-последовательностей и, что важно, предпочтения пациента. В настоящее время опубликованных данных о том, какой выбор перорального контрастного агента является оптимальным с точки зрения качества изображения, а также опыта пациента при приеме пероральных контрастных агентов для МРТ-сканирования, ограничено.

Для пациентов, участвующих в этом исследовании, их планирование лучевой терапии будет проводиться по стандарту лечения, и их включение в исследование не окажет никакого влияния на их путь лучевой терапии.

Гипотезы

1. Оптимизация протоколов МРТ Протоколы МРТ, включая подготовку участника к обследованию, могут быть оптимизированы для поддержки планирования лучевой терапии и применены к новым локализациям опухолей и к тем локализациям, где планирование с МРТ уже является стандартом лечения.
2. Оценка эффекта интеграции МРТ-КТ в путь лучевой терапии Интеграция МРТ с планировочными КТ улучшит визуализацию и точность контурирования целевых объемов и органов риска (ОР) и последующего планирования лучевой терапии, тем самым обеспечивая более точную доставку лечения и снижая токсичность, вызванную лучевой терапией.
3. Адаптивная лучевая терапия на основе МРТ Адаптивная лучевая терапия на основе МРТ осуществима для множества целевых локализаций и улучшит клинические исходы, обеспечивая более точную доставку дозы, снижая облучение здоровых тканей и, следовательно, уменьшая токсичность, связанную с лечением.
4. Визуализационные биомаркеры Исследователи предполагают, что современные и новые последовательности МРТ являются осуществимыми, прогностическими и прогнозными визуализационными биомаркерами, которые могут быть разработаны и протестированы в клинических условиях. Количественная МРТ имеет потенциал для оценки ответа на лечение, информирования клинического принятия решений и поддержки пациентов в принятии более обоснованных решений о своем лечении.

Цели исследования:

1. Оптимизация протоколов МРТ Получить клинически готовые протоколы МРТ для использования в клинической практике. Это потребует оптимизации последовательностей МРТ для планирования лучевой терапии, включая оптимизацию подготовки к обследованию и опыта пациента. Начальная работа будет сосредоточена на 3 локализациях опухолей

   1. Пищеводно-желудочная
   2. Поджелудочная железа
   3. Головной мозг

   По завершении этих подлокализаций предлагаемые дальнейшие анатомические области включают:

   • Голова и шея
   • Грудная клетка - грудная стенка и молочная железа
   • Грудная клетка - легкое
   • Живот
   • Таз - мужской
   • Таз - женский
2. Оценка влияния интеграции МРТ-КТ на качество лучевой терапии Определить, добавление информации, полученной с МРТ, к текущей КТ, обеспечит ли превосходную визуализацию анатомии и распространенности опухоли, улучшая точность лучевой терапии. Осуществимость и клиническая польза добавления МРТ будут определены путем сравнения результирующего контурирования и последующего распределения дозы с таковыми при использовании только КТ.

Вторичные цели:

1. Адаптивная лучевая терапия на основе МРТ Определить, могут ли повторные МРТ-сканирования, проведенные в ходе курса лучевой терапии, дать дополнительную информацию по сравнению с одной КТ, которая проинформирует об изменениях в плане лучевой терапии, ведущих к лучшим исходам для пациента. Будут сравниваться планы лучевой терапии в начале и во время лечения с использованием только КТ против КТ плюс МРТ-сканирования. Будет оценено влияние на распределение дозы и воздействие этого на контроль опухоли и токсичность.
2. Визуализационные биомаркеры Выявить и разработать структурные и функциональные последовательности МРТ для использования в качестве визуализационных биомаркеров на выбранных локализациях опухолей. Эти биомаркеры могут использоваться для прогнозирования того, какие пациенты могут получить пользу от лучевой терапии и/или оценки ответа на ЛТ во время и после лечения.

Дизайн исследования Исследование будет состоять из трех параллельных направлений. Эти направления формируют основополагающую методологию для отдельных под-исследований, которые будут изучать различные локализации опухолей.

Направление 1 - Оптимизация протоколов МРТ и оценка эффекта интеграции МРТ-КТ в путь лучевой терапии

Это направление будет развиваться в 4 этапа:

1. Оптимизация протоколов МРТ: Здоровые добровольцы, начальные исследования визуализации нормальной ткани До 15 здоровых добровольцев будут сканированы для определения лучших последовательностей и параметров МРТ для получения оптимальных изображений интересующего органа. Подготовка ткани к обследованию (например, объемы и материал наполнения желудка) для абдоминальной МРТ также будет изучена и оптимизирована. Изображения будут качественно оценены на предмет улучшений в качестве изображения, таких как соотношение сигнал/шум и контраст. Компромиссы, такие как увеличение времени обследования, также будут учитываться для оценки осуществимости в клинических условиях. Этот этап будет считаться завершенным, как только будут достигнуты критерии успеха, указанные ниже.

2. Оптимизация протоколов МРТ: Пациенты-добровольцы, исследования визуализации опухоли/нормальной ткани До 20 пациентов на локализацию опухоли будут сканированы параллельно со стандартным путем лечения для определения лучших последовательностей и параметров МРТ для получения изображений наивысшего качества опухоли и близлежащих интересующих органов. Подготовка ткани к обследованию (например, объемы и материал наполнения желудка) для абдоминальной МРТ также будет изучена и оптимизирована. Целью будет оптимизация изображений для улучшенного принятия экспертами-оценщиками и тестирование осуществимости МРТ для планирования лучевой терапии у пациентов. Этот этап будет считаться завершенным, как только будут достигнуты критерии успеха.

   Предопределенные критерии успеха для каждого органа/локализации опухоли для - Направления 1 этапа a Исследования здоровых добровольцев и этапа b Исследований пациентов-добровольцев:

   1. - Приемлемость для участника Ответы на анкету участника будут рассмотрены для обеспечения приемлемости. Это определяется как средний балл 4 или выше по 5-балльной шкале Лайкерта для раздела МРТ Q1 и Q2, как показано в Анкете участника.

   2. - Мнение двух физиков МРТ о том, что последовательности адекватно оптимизированы для соответствия требованиям планирования лучевой терапии.

      Оценка последовательностей может включать обзор конкретных параметров последовательностей (согласно международным рекомендациям по МРТ в ЛТ) и характеристику геометрических искажений. Характеристики МРТ будут записаны, и будет заполнена Анкета команды физиков.

   3. - Анализ характеристик визуальной оценки с рейтингом 4 или выше и признанный приемлемым для клинических целей Оптимизированные последовательности затем будут рассмотрены как минимум 3 независимыми экспертами-клиницистами для проведения анализа градации визуальных характеристик и определения, являются ли изображения клинически приемлемыми.

3. Оценка эффекта интеграции МРТ-КТ в путь лучевой терапии: Определение опухоли/Контурирование целевого объема Для оценки эффекта интеграции МРТ-КТ в путь лучевой терапии, полученные МРТ-сканы будут использоваться вместе с планировочной КТ пациента для определения преимуществ МРТ в контурировании опухоли. Эта часть исследования оценит контурирование целевого объема с МРТ и без нее, чтобы определить клиническую пользу наличия МРТ-изображений, совмещенных с планировочной КТ во время контурирования целевых объемов ЛТ, путем оценки изменений в дозиметрии и целевых объемах, когда ЛТ планируется с МРТ против без МРТ. Будут рассчитаны индексы конформности для определения уровня согласия между парными планами. Также будет оценено влияние включения МРТ на оценку уверенности клинициста, контурирующего целевые объемы, согласно Анкете клинициста, выполняющего контурирование.

   Минимальный размер выборки в 10 пациентов с МРТ-сканами будет набран для этих сравнительных исследований.

4. Разработка пути Пациентам, нуждающимся в МРТ для лучевой терапии, требуются особые условия, и эта работа направлена на то, чтобы сделать МРТ для лучевой терапии как можно более инклюзивной. Например, пациенты могут не переносить длительные МРТ-сканирования и могут не переносить задержки дыхания, которые иногда требуются. Им также может потребоваться иммобилизация каким-либо образом, чтобы обеспечить, чтобы они визуализировались в той же конфигурации, в которой они будут визуализироваться для своих сеансов лучевой терапии. Будут проведены качественные опросы для оценки принятия пациентами наличия МРТ как части пути планирования лучевой терапии согласно Анкете участника в Приложении 6. Затем пути пациентов будут разработаны и интегрированы в стандартный клинический рабочий процесс для локализаций опухолей, где было показано, что наличие МРТ во время планирования ЛТ является полезным.

Направление 2 - Адаптивная лучевая терапия на основе МРТ Под-исследования будут разработаны для конкретных локализаций опухолей для оценки полезности МРТ в ходе курса лучевой терапии (например, в середине) для оценки ответа на лечение и возможности адаптации лучевой терапии для перепланирования с фокусом на остаточную опухоль. Новый план будет сравниваться с исходным планом лучевой терапии для определения изменений в целевом объеме, дозиметрии и дозе на окружающие здоровые структуры. Изменения в прогнозируемой токсичности будут определены с использованием моделей осложнений нормальных тканей. Если будет обнаружено, что это обеспечивает потенциальную пользу с точки зрения прогнозируемого снижения токсичности, то эта работа послужит пилотом для руководства протоколом будущего клинического испытания для дальнейшего изучения. Размер выборки в 10 пациентов будет набран для этих сравнительных исследований.

Включение пациентов в это исследование будет происходить параллельно с их стандартным клиническим путем. Участие не повлияет на их стандартный путь лучевой терапии, и полученная МРТ предназначена исключительно для исследовательских целей.

Направление 3 - Визуализационные биомаркеры Под-исследования будут оценивать последовательности МРТ, которые имеют потенциал выступать в качестве функциональных биомаркеров, например, прогнозирующих ответ на лечение или вероятность развития токсичности для выбранных локализаций опухолей. Например, с использованием Т2-взвешенных и ДВИ последовательностей МРТ можно рассчитать меру кровотока, и предполагается, что это прогнозирует ответ на лучевую терапию.

Продвинутые последовательности для тестирования могут включать (но не ограничиваться):

• Диффузионно-взвешенная визуализация (ДВИ), включая визуализацию с "высоким значением b" для оценки микроструктуры ткани.
• Перфузионно-взвешенная визуализация и динамическая контраст-усиленная визуализация (ДКУ) для оценки микроциркуляции опухоли.
• Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) для оценки химических биомаркеров, присутствующих в опухоли(ях).

Эти изображения/спектры затем будут проанализированы. По возможности, исследователи разработают пилотные исследования, которые будут сравниваться с послелечебными исходами, такими как послеоперационная патология, для оценки степени ответа опухоли на лучевую терапию. Это позволит выявить перспективные функциональные биомаркеры, которые затем могут быть изучены в будущих исследовательских работах/клинических испытаниях.